高脂飲食引發(fā)胃腸菌群改變與胃腸腫瘤關系的研究進展

吳奇 卜樂 徐倍

1安徽理工大學醫(yī)學院（安徽淮南 232001）；2上海市第十人民醫(yī)院內分泌科（上海 200072）

從1982-2012年，中國人群脂肪供能比從12%上升到32.3%，其中，肉類和飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）攝入均超過最大推薦熱量比例并呈上升趨勢［1］。2015年膳食調查數(shù)據(jù)顯示，中國人n-6/n-3 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的比例在城市和農村分別為8.6 和7.9，均超過了中國營養(yǎng)學會推薦的合理比值4～6∶1［2］。可見，隨著生活水平的提高，中國人的飲食結構逐漸向高脂飲食（high fat diet，HFD）轉變。HFD 是增加胃腸腫瘤（gastrointestinal cancer，GIC）發(fā)生的重要危險因素。近年來，東亞地區(qū)GIC 的發(fā)病率不斷上升，其中，中國人群發(fā)病率約為83.0/10萬人，死亡率約為63.8/10 萬人，這可能與飲食因素相關［3］。一項大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，紅肉、加工肉攝入量與中國GIC 的患病率成正相關［4］。其他兩項大型前瞻性研究表明西方HFD 增加pks+大腸桿菌相關的結直腸癌（colorectal cancer，CRC）患病風險［5］。與此同時，兩項實驗動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，HFD 組胃菌群和腸菌群分別移植到受體小鼠，小鼠出現(xiàn)胃粘膜腸化生和腸癌［6-7］。因此，HFD 可能通過改變胃腸菌群結構促進GIC 的發(fā)生，但失調菌群如何促進GIC 發(fā)生的具體機制仍舊不明確。本文就HFD 引發(fā)胃腸菌群改變，失調的菌群可能通過增加有害菌群代謝產物，導致胃腸屏障受損，限制抗腫瘤免疫等方式促進GIC 的發(fā)生，而通過飲食干預和調節(jié)胃腸菌群可以預防和改善GIC。因此，深入探究HFD 引發(fā)胃腸菌群改變與GIC 的關系，在腫瘤的預防和治療上具有重要意義。

1 HFD 引發(fā)胃腸菌群改變與GIC

膳食脂肪是人類膳食的主要成分，膳食脂肪主要由SFA、PUFA、單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）組成。長鏈多不飽和脂肪酸又可分為n-6 PUFA、n-3 PUFA。越來越多的證據(jù)表明，不同種類的膳食脂肪可以改變宿主胃腸菌群的組成和數(shù)量，進而影響GIC 的發(fā)生。SFA 會增加膽汁酸合成，增加嗜膽菌、擬桿菌等耐膽汁酸細菌的豐度，促進初級膽汁酸向次級膽汁酸轉化，次級膽汁酸與GIC 的發(fā)生密切相關［8-9］。n-6 PUFA會促進致病菌的生長，減少厚壁菌和擬桿菌的數(shù)量，導致腸道炎癥發(fā)生［10］，另外n-6 PUFA 會富集小鼠腸道微生物中革蘭氏陰性菌比例，會進一步激活體內TLR4/MYD88 通路促進CRC 的進展［11］。n-3 PUFA 不僅可以增加小鼠中乳酸桿菌、雙歧桿菌、阿克曼氏菌等有益菌的豐度，減少腸桿菌、羅爾斯通氏菌等與CRC 和結直腸腺瘤相關的致病菌的豐度；還可以降低HFD 引起的厚壁菌與擬桿菌比例的增加，控制腸道炎癥［12-13］。

隨著我國飲食的西化，中國居民的脂肪攝入量不斷增加，在2015年中國有29%居民膳食SFA供能比超過10%，大部分居民n-6 PUFA/n-3 PUFA攝入比例超過營養(yǎng)學會推薦標準，其中還有26.8%的城市居民和21.7%的農村居民n-6 PUFA/n-3 PUFA 比值超過20［2］。因此，n-3 PUFA 的攝入不足和n-6 PUFA 和SFA 攝入過量，已經是我國大部分居民面臨的營養(yǎng)問題。膳食脂肪對胃腸菌群的影響主要集中在HFD 與低脂飲食的對比上，HFD 的攝入可以改變胃腸菌群，菌群失調進而影響宿主代謝表型。與低脂飲食（10%攝入脂肪能量）相比，HFD（60%攝入脂肪能量）會增加胃內厚壁菌門與擬桿菌門的比例，增加胃微生物中乳酸桿菌、梭狀芽孢桿菌等豐度，減少雙歧桿菌、羅伊氏乳桿菌等豐度，失調的胃微生物進而促進小鼠胃粘膜腸化生的發(fā)生［6］。在另一動物實驗中，同樣也發(fā)現(xiàn)，HFD（60%攝入脂肪能量）會增加腸內厚壁菌門與擬桿菌門的比例。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)HFD 可以導致腸內脫硫弧菌、鏈球菌、副擬桿菌、臭桿菌等致病菌的富集，導致腸內羅氏菌、副沙門氏菌等有益菌的消耗，失調的腸內微生物通過激活MCP-1/CCR2 軸促進腸道癌癥的發(fā)生［7］。總而言之，HFD 是一種脂肪酸攝入不均衡的飲食模式，HFD 通過重塑胃腸菌群可能與GIC 的發(fā)生有一定的聯(lián)系。

2 HFD 引發(fā)胃腸菌群改變影響GIC 發(fā)生發(fā)展的可能機制

胃腸菌群在HFD 與GIC 之間形成了重要的“橋梁”。HFD 引發(fā)胃腸菌群結構改變導致致病菌的富集與有害代謝產物的蓄積。部分細菌毒素及代謝產物可以破壞胃腸屏障，進而誘發(fā)炎癥反應和激活致癌途徑，促進GIC 的發(fā)生。此外，HFD 引發(fā)胃腸菌群改變可以抑制效應T 細胞活化導致GIC 的發(fā)展。

2.1 HFD 影響菌群代謝產物促進GIC 的發(fā)生HFD 引發(fā)胃腸菌群失調，菌群可以產生氧化三甲胺（trimethylamine n-oxide，TMAO）、脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA）、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）、硫化氫（ hydrogen sulfide，H2S）等代謝產物，進而影響GIC 的發(fā)生。

2.1.1 TMAOTMAO 是腸道細菌相關的代謝產物，在腸源性細菌產生的三甲胺裂解酶作用下，膳食膽堿被轉化為三甲胺，后者進入門靜脈循環(huán)，在肝臟中被黃素單加氧酶氧化成TMAO。HFD 會增加腸內膽堿水平，為TMAO 生成提供原料；另外攝入過多的SFA 會影響線粒體功能，導致腸內厭氧環(huán)境改變，從而推動了大腸桿菌等致病菌的繁殖，加劇了膽堿的分解代謝，提高了循環(huán)中的TMAO水平［14］。

TMAO 與GIC 的發(fā)生密切相關。首先TMAO與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）有協(xié)同作用，可以增強免疫相關的炎癥因子如IL-6、FOS、C3 等表達，TMAO 會加速H.pylori 感染患者胃疾病的進程，促進GC 的發(fā)生［15］。其次，TMAO 可以誘發(fā)腸道上皮細胞產生過量的ROS，增強氧化應激和DNA 損傷；TMAO 也可導致未折疊蛋白的錯誤折疊或折疊蛋白的構象改變進而促進CRC 的發(fā)生［16］。然而，有其他研究顯示，TMAO 具有一定的抗腫瘤作用。TMAO 通過增強I 型干擾素通路，刺激免疫巨噬細胞，促進效應T 細胞活化，發(fā)揮殺傷腫瘤的作用［17］。因此，TMAO 與腫瘤的關系及具體機制仍需深入研究。

2.1.2 DCADCA 是在腸道微生物作用下，初級膽汁酸通過膽汁酸水解酶和7α-脫羥基作用轉化而來的代謝產物。生理濃度的膽汁酸對于維持健康胃腸微生物的組成和物質代謝和維持內環(huán)境穩(wěn)定發(fā)揮著重要作用。HFD 會擾亂膽汁酸平衡，增加革蘭氏陽性菌如梭狀芽孢桿菌的豐度，導致腸內初級膽汁酸向次級膽汁酸轉化，增加次級膽汁酸DCA 水平［18］。

HFD 會刺激膽囊收縮素的分泌，從而引起十二指腸胃反流，導致胃內DCA水平升高。DCA可以作為強信號分子，調控胃癌前病變的發(fā)生。DCA可以通過TGR5 促進STAT3 磷酸化和上調KLF5 的表達，促進胃上皮腸化生［8］。DCA 可以激活法尼酯衍生物X受體（Farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）增加了胃部CDX2和MUC2的表達，也可以通過FXR/NF-κB，增加KLF5 的表達來激活Wnt 信號通路，最終引發(fā)胃黏膜腸上皮化生［19］。

HFD 通過增加腸內DCA 水平來抑制FXR 的活性，F(xiàn)XR 活性的抑制一方面會促進Lgr5 腸道干細胞的生長和DNA 損傷，另一方面會減弱對膽汁酸合成酶表達的抑制作用，從而升高腸內膽汁酸水平，促進CRC 的發(fā)生［9］。此外，DCA 可以促進腫瘤血管生成擬態(tài)的形成和上皮間充質轉化，促進CRC 的發(fā)生［20］。另一項研究發(fā)現(xiàn)西方飲食小鼠后代，腸內存在擬桿菌門的上升和DCA 的蓄積，DCA可通過促進Gasdernub D 介導的細胞焦亡和促進促炎因子IL-1β 的釋放，從而惡化三硝基苯磺酸誘導的西方飲食后代小鼠結腸炎［21］。WANG 等［18］研究發(fā)現(xiàn)HFD 增加了腸道內DCA 水平，DCA 可以激活TLR2 及其下游的NF-κB/ERK/JNK 信號促進M1巨噬細胞極化和促炎細胞因子產生，驅動結腸炎癥的發(fā)生。因此，HFD 可以通過提高胃腸道內DCA 水平促進GIC 的發(fā)生發(fā)展，深入研究以DCA為靶點的藥物，有望成為GIC 治療的新方向。

2.1.3 SCFAsSCFAs 是腸道微生物通過發(fā)酵未消化吸收的碳水化合物而產生的代謝產物。HFD可以抑制產SCFAs 細菌的繁殖，降低益生菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌和阿克曼氏菌等豐度，并為病原微生物群繁殖創(chuàng)造有利的環(huán)境［22］。

SCFAs 在宿主中發(fā)揮著抑炎抗癌作用，同時SCFAs 可調節(jié)腫瘤對放化療和免疫治療的反應。SCFAs 可以下調Wnt/β-catenin/c-Myc 信號傳導抑制GC 細胞的增殖、遷移、侵襲［23］；SCFAs 可以抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6 和IL-8 的釋放；SCFAs可以抑制組蛋白去乙酰化酶，改變CD8+T 細胞的表觀修飾和阻止腫瘤血管生成，進而抑制CRC 的生長和增強CRC 對免疫治療的敏感性［24］。但也有相關研究發(fā)現(xiàn)SCFAs 的過度生產可能對宿主產生不利影響。在高纖維飲食喂養(yǎng)下，BALB/c 小鼠腸道內SCFAs 更高，更有利于致病菌定植，最終引起小鼠體重降低死亡率升高［25］。因此，HFD 引發(fā)菌群失調，導致腸內SCFAs 產生差異，在GIC 中發(fā)揮的作用值得進一步探討。

2.1.4 H2SH2S 是一種有毒的細菌代謝產物，胃腸道內部分H2S 來源于硫代謝細菌。HFD 攝入可能會增加具核梭桿菌等硫代謝細菌豐度，其產生的H2S 與GIC 關系密切。低濃度H2S 一方面可以成為有機硫源促進游離膽汁酸向次級膽汁酸轉變，次級膽汁酸會觸發(fā)致炎途徑和引起DNA 損傷，最終導致細胞癌變；另一方面H2S 可以促進腫瘤細胞線粒體的電子轉位，激活KATP 通道及cGMP 通路等刺激腫瘤周圍新生血管形成和促進CD36 介導的胃腸癌細胞生長遷移侵襲［26-28］。另外，對比分析美國黑人CRC患者和非西裔白人CRC的菌群組成及代謝差異，發(fā)現(xiàn)美國黑人患病率增加與腸內硫代謝細菌含量相關，且攝入過多的膳食脂肪和蛋白質物質會增加腸內硫代謝細菌含量和升高腸內H2S 水平，從而促進CRC 的發(fā)生［29］。在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，HFD 喂養(yǎng)的母鼠后代存在腸道通透性增加和產H2S 細菌的富集，而且母體肥胖，增加了小鼠成年后罹患結腸炎的風險［30］。然而，也有研究開發(fā)了新型納米藥物，該藥物能夠利用腫瘤內高于正常組織的H2S，增強化學動力療法對CRC 的療效［31］。可見如何利用H2S 而發(fā)揮抗腫瘤作用有待深入研究。

2.2 HFD 引發(fā)菌群失調導致胃腸屏障受損促進GIC 的發(fā)生胃腸屏障是防止有害物質和病原體入侵的第一線。HFD 改變胃腸菌群組成可能擾亂胃腸微生態(tài)平衡，進而影響胃腸屏障完整性，成為GIC 發(fā)生的重要促發(fā)因素。

對于胃屏障而言，HFD 可以促進H.pylori 的定植，導致胃上皮損傷。H.pylori 是世界衛(wèi)生組織認定的Ⅰ類致癌物，是胃癌（gastric cancer，GC）發(fā)生的重要危險因素。在一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，24 周HFD 喂養(yǎng)小鼠H.pylori 豐度顯著高于12 周HFD 喂養(yǎng)小鼠［32］。其他研究也發(fā)現(xiàn)肥胖人群更容易感染H.pylori［33］。H.pylori 可以分泌HtrA 蛋白酶，PqqE等毒力因子裂解胃上皮間緊密連接蛋白，破壞胃上皮完整性，促使H.pylori 到達胃上皮基底側。隨后，H.pylori 的Ⅳ型分泌系統(tǒng)與胃上皮表面的整合素結合后，促進致癌毒力因子CagA 的易位，最終導致GC 的發(fā)生；另外，H.pylori 可以通過產生ROS誘導宿主細胞DNA 損傷，DNA 損傷的積累促進GC 的發(fā)生［34-35］。

對于腸屏障而言，HFD 可以上調與氧化還原相關的微生物如腸球菌的豐度，增加腸道內活性氧的水平，誘導線粒體功能破壞和腸上皮細胞凋亡［36］。HFD 可以增加腸道內致病菌Alistipessp.Marseille-P5997 和Alistipessp.5CPEGH6 的豐度，腸道內溶血磷脂酸蓄積，腸屏障受損和致癌信號的激活，驅動了CRC 的發(fā)展［37］。在其他研究中發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠和人群中代謝乙醇胺的腸道微生物群豐度降低，導致腸道中乙醇胺的蓄積，進一步激活了miR-3a-101p 啟動子與ARID3a 結合，最終導致Zo1的表達下降和腸黏膜屏障削弱［38］。脂多糖通過受損的胃腸道上皮進入循環(huán)，誘發(fā)炎癥反應和促進GIC 的發(fā)生發(fā)展［39-42］。因此，在HFD 介導下，失調的菌會破壞胃腸屏障，胃腸屏障受損又反過來為細菌毒素及有害細菌代謝產物發(fā)揮致癌作用創(chuàng)造良好的條件，它們之間相互作用，形成惡性循環(huán)，進一步促進GIC 的發(fā)生。

2.3 HFD 引發(fā)菌群失調影響抗腫瘤免疫促進GIC 的發(fā)展HFD 引發(fā)菌群失調導致免疫抑制與GIC 的發(fā)展密切相關。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，SFA 攝入會抑制腫瘤免疫微環(huán)境，進而促進腫瘤的生長［43］。另一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)長期HFD 的黑色素瘤患者體內瘤胃球菌的豐度低于長期高纖維飲食的患者，會增加PD-1 和CTLA-4 的聯(lián)合阻斷療法的免疫相關不良事件［44］。因此，在高脂環(huán)境下，菌群或菌群的代謝產物可以充當媒介作用影響抗腫瘤免疫。

MHCⅡ是抗原呈遞分子，介導CD4+T 細胞的活化和參與CD8+T 細胞的激活，在飲食相關的腸道腫瘤發(fā)生中起著關鍵作用。BEYAZ 等人［45］在抗生素清除小鼠和無菌小鼠中均證實腸道菌群和H.pylori 對腸上皮MHCⅡ的表達有調控作用。且HFD 通過降低腸道菌群多樣性，減少腸內H.pylori的豐度來抑制PRR 和IFNγ 驅動腸上皮MHCⅡ的表達，進而導致抗腫瘤免疫受限，促進腸癌的發(fā)生。

研究證實腸內具核梭桿菌與CRC 的發(fā)生存在相關性且具核梭桿菌的豐度可能受飲食因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)非洲本土人從低脂高纖維飲食向高脂低纖維飲食轉變時，腸內具核梭桿菌明顯增加［46］。另外一項研究發(fā)現(xiàn)，高纖維全谷飲食可能降低具核梭桿菌陽性的CRC 發(fā)病風險［47］。JIANG等［48］研究發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌可通過分泌代謝產物琥珀酸，抑制cGAS-IFNβ 通路的激活，限制CD8+T 細胞遷移至腫瘤微環(huán)境中來抑制抗腫瘤免疫，從而促進CRC 的生長。

溶血磷脂酸是一種有害菌群代謝產物，可以抑制CD8+T 細胞增殖活化進而限制抗腫瘤免疫，最終促進腫瘤生長［49］。HFD 可以通過富集Alistipes菌屬等產生溶血磷脂酸細菌的豐度，下調瘤胃球菌等分解溶血磷脂酸細菌的豐度，增加腸內溶血磷脂酸的水平，從而促進CRC 的發(fā)生［37］。

3 飲食干預和調節(jié)胃腸菌群防治GIC

HFD 引發(fā)胃腸菌群紊亂與GIC 的發(fā)生密切相關，提示飲食干預和改善胃腸菌群可能有助于GIC 的預防和治療。目前，越來越多的證據(jù)表明低脂低碳水、熱量限制飲食等可以預防和延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展，提高癌癥的治療效果［50］。此外，通過補充益生菌等方式，可以調節(jié)胃腸菌群，增強胃腸屏障來抵御外來致病菌的侵襲。LIANG 等［51］研究發(fā)現(xiàn)使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊可以抑制小腸細菌過度生長，改善GIC 患者胃腸癥狀。ZHENG等［52］制備了一種丁酸梭菌與化學修飾右旋糖酐的新型制劑，這種益生菌與益生元結合的藥物可以調節(jié)小鼠腸道菌群和抑制小鼠皮下與原位結腸癌的發(fā)展。因此，飲食干預和胃腸菌群調節(jié)對GIC的預防和治療具有一定意義。

4 總結與展望

近年來，GIC 的發(fā)病率不斷上升。HFD 是增加GIC 發(fā)生的重要危險因素，其介導的菌群失調參與GIC 的發(fā)生發(fā)展。HFD 引發(fā)胃腸菌群改變，失調的菌可能通過影響菌群代謝產物、導致胃腸屏障受損、抑制抗腫瘤免疫等方式，促進GIC 的發(fā)生發(fā)展。目前，研究證實通過飲食干預和菌群調節(jié)，可以防治GIC 的發(fā)生。但在高脂環(huán)境下，菌群與GIC 的互作機制及促進GIC 發(fā)生的微生物標志物仍有較大探索空間。因此，深入研究HFD 引發(fā)胃腸菌群失調與GIC 的關系，對GIC 的預防和診療具有重大意義。

【Author contributions】WU Qi participated in literature search，conceived idea and drafted the original manuscript.BU Le helped revising the review.XU Bei corrected and finalized the manuscript.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.