經肝動脈介入化療栓塞術聯合阿帕替尼治療復發性肝癌的臨床效果

周翔飛， 常家偉， 朱秋潔

（永煤集團總醫院介入中心， 河南 永城 476600）

經肝動脈介入化療栓塞術 （TACE） 是臨床治療不能手術切除肝癌或術后肝癌復發的首選治療方式， 具有較好的局部化療作用， 可栓塞中段腫瘤血供， 阻止腫瘤生長， 促進腫瘤壞死， 但仍有部分肝癌患者因腫瘤組織侵入肝臟的小血管和微血管， 僅采用TACE 治療無法徹底阻斷腫瘤組織局部血供， 仍有新生血管形成的可能。 研究［1］表明， 阿帕替尼屬于多靶點抗血管生成藥物， 可抑制腫瘤血管生成。 基于此， 本研究探討TACE 聯合阿帕替尼治療復發性肝癌的臨床效果， 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年10 月至2022 年10 月我院收治的90 例復發性肝癌患者， 隨機分為觀察組和對照組各45 例。 納入標準： 符合肝癌診斷標準［2］， 相關檢查提示復發； 肝功能Child－Pugh 分級為A、 B 級； 有TACE 治療指征； 預計術后生存期＞3 個月。 排除標準： 心、 肺、 腎等臟器功能不全； 存在凝血功能障礙； 近期接受過其他方式治療； 存在其他原發性腫瘤疾病； 對所用藥物過敏。 對照組男35 例， 女10 例； 年齡44 ～65 歲， 平均 （54.18 ± 6.48） 歲； 腫瘤直徑2.0 ～8.0 cm， 平均（4.25 ± 1.23） cm； 根治性手術后復發時間2 ～31 個月， 平均（10.89 ± 4.21） 個月； 肝功能Child－Pugh 分級： A 級33 例， B級12 例。 觀察組男36 例， 女9 例； 年齡43 ～67 歲， 平均（55.37 ± 6.19） 歲； 腫瘤直徑1.6 ～7.8 cm， 平均 （4.63 ± 1.14）cm； 根治性手術后復發時間3 ～34 個月， 平均 （11.02 ± 4.37）個月； 肝功能Child－Pugh 分級： A 級33 例， B 級12 例。 兩組患者的一般資料比較無統計學差異 （P ＞0.05）。

1.2 方法對照組采用TACE 治療： 患者局麻后， 于一側股動脈行Seldinger 穿刺， 將導管插入相應血管后行肝動脈造影， 觀察腫瘤部位、 大小、 病灶內血管分布情況， 后經導管緩慢注入栓塞化療藥物， 先將適量的5－氟尿嘧啶 （海南卓泰制藥有限公司， 國藥準字H20051627）、 順鉑 （德州德藥制藥有限公司，國藥準字H37020524）、 鹽酸表柔比星 （瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20030260） 直接進行灌注， 部分化療藥物和碘化油（上海旭東海普藥業有限公司， 國藥準字H31021603） 混合成為乳劑后再次灌入， 必要時可加用顆粒性栓塞劑進行栓塞， 藥物準確用量需要醫生觀察病灶部位、 數目、 大小后進行調整。最后， 經數字減影血管造影栓塞情況確認栓塞完全后， 拔除導管， 并對穿刺點進行壓迫止血。 術后1 個月復查， 若發現活性病灶并有TACE 治療指征， 可再次行TACE 治療。 觀察組在對照組基礎上采用阿帕替尼治療， 其中TACE 治療同對照組，TACE 治療3 d 后口服甲磺酸阿帕替尼片 （江蘇恒瑞醫藥股份有限公司， 國藥準字H20140103）， 起始劑量為500 mg／次， 1次／d， 連續用藥1 個月。 若患者期間出現不良反應， 劑量改為250 mg／次， 患者耐受性差、 不良反應嚴重時， 則需要考慮停止用藥7 ～14 d， 情況好轉則恢復用藥。

1.3 觀察指標①治療效果。 參照實體瘤療效評價標準評價：完全緩解： 病灶消失， 至少4 周腫瘤標志物正常； 部分緩解：病灶最大徑之和減少≥30%； 病情穩定： 病灶最大徑之和減少＜30%； 病情進展： 病灶最大徑之和增加20%， 或有新生病灶。 總有效率＝（完全緩解例數＋部分緩解例數） ／總例數×100%。 ②血清腫瘤標志物水平。 于治療前、 治療1 個月后采集患者空腹靜脈血3 mL， 采用酶聯免疫吸附法檢測血清血管內皮生長因子 （VEGF）、 基質金屬蛋白酶－9 （MMP－9） 與甲胎蛋白（AFP） 水平。 ③不良反應。 比較兩組的消化道癥狀、 骨髓抑制、 蛋白尿、 高血壓、 手足綜合征等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法使用SPSS 25.0 統計軟件處理數據。 計量資料以± s 表示， 采用t 檢驗； 計數資料以n （%） 表示， 采用χ2檢驗； P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果觀察組治療總有效率60.00%， 明顯高于對照組的37.78% （P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組的治療效果比較 ［n （%）］

2.2 血清腫瘤標志物水平治療后， 觀察組VEGF、 MMP－9、AFP 水平低于對照組 （P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組的血清腫瘤標志物水平比較 （ ± s）

表2 兩組的血清腫瘤標志物水平比較 （ ± s）

注： 與本組治療前比較， *P ＜0.05。

組別 nVEGF （ng／L）MMP－9 （ng／L）AFP （ng／mL）治療前 治療后治療前 治療后治療前 治療后觀察組 45 218.97±32.69 125.47±23.47* 120.18±13.86 38.76±8.99*248.67±129.02 105.42±32.21*對照組 45 219.34±33.57 168.54±22.43* 119.27±14.25 64.25±10.41*249.51±124.37 128.34±37.46*t0.0538.8980.88412.4310.0323.111 P0.9580.0000.7620.0000.9750.003

2.3 不良反應治療期間， 觀察組高血壓、 手足綜合征發生率高于對照組 （P ＜0.05）。 見表3。

表3 兩組的不良反應發生情況比較 ［n （%）］

3 討論

針對復發性肝癌， TACE 治療方式具有創傷小、 可重復等優勢； 但單一TACE 治療， 部分患者仍難以獲得理想療效。 因此， 臨床治療中通常聯合靶向藥物治療， 以提高治療效果。

腫瘤生長、 轉移和VEGF、 MMP－9 等因素介導作用相關，VEGF 會促使新生血管生長， MMP－9 在腫瘤微環境中高度表達， 進而增加腫瘤細胞的侵襲能力， 并協調VEGF 促使內皮細胞生長、 遷移； AFP 作為肝癌的標志性檢測物， 其水平和腫瘤細胞數量密切相關。 本研究結果顯示， 觀察組治療總有效率高于對照組， 治療后血清VEGF、 MMP－9、 AFP 水平低于對照組，表明TACE 聯合阿帕替尼治療效果較好， 能有效降低復發性肝癌患者AFP、 VEGF、 MMP－9 水平。 分析原因為， TACE 通過將化療藥物直接注入腫瘤動脈內， 使病灶保持較高藥物濃度；同時， TACE 治療可栓塞血管， 延長藥物在病灶處的時間， 從而抑制腫瘤細胞的生長和繁殖［3］。 而阿帕替尼為VEGF 抑制劑， 可通過抑制VEGF 活性， 阻斷相關因子的信號表達， 從而阻止內皮細胞生長、 遷移， 進而抑制新生血管形成［4－5］。 阿帕替尼聯合TACE 可發揮協同作用， 從而明顯提高治療效果。 本研究結果還顯示， 觀察組治療期間手足綜合征、 高血壓發生率高于對照組， 提示TACE 聯合阿帕替尼治療會增加復發性肝癌患者高血壓、 手足綜合征發生風險。 分析原因為， 阿帕替尼會對機體其他部位的毛細血管產生抑制作用， 造成外周血管阻力增加， 因手足等受力部位毛細血管豐富， 導致部分患者出現高血壓、 手足綜合征。 但相關研究［6］表明， 高血壓、 手足綜合征等不良反應可通過調整藥量得到緩解。

綜上所述， TACE 聯合阿帕替尼治療復發性肝癌效果較好，可明顯降低患者血清AFP、 VEGF、 MMP－9 水平， 但可能會增加患者高血壓、 手足綜合征發生風險。