口服中成藥聯合西醫常規療法治療2 型糖尿病合并腦卒中（氣虛血瘀證）的網狀Meta 分析

路振凱，張旭明，謝雁鳴

中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

糖尿病顯著增加缺血性腦卒中及顱內出血的風險，且隨著糖尿病病史的延長，心腦血管病的風險逐年增加。據統計，近20%的糖尿病患者有腦卒中病史，且患者血糖水平與神經損傷程度關系密切[1]。臨床試驗研究結果顯示，約34.2%的急性腦卒中患者合并或可能合并糖尿病[2]。糖尿病是腦卒中患者半年內發生死亡或殘疾的獨立危險因素，合并糖尿病者的卒中再發生風險增加45%[3]。

近年來，中成藥在2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并腦卒中的真實世界研究不斷涌現，但是不同中成藥之間療效參差不齊，且缺乏全面橫向的比較，因此本研究基于網狀Meta 分析的方法，比較不同中成藥治療T2DM 合并腦卒中的臨床療效，旨在提供客觀、嚴謹的循證醫學證據。本研究方案已在PROSPERO 上注冊，注冊號為CRD42023398441。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“ diabetes mellitus, type 2 ”“ stroke”“proprietary Chinese medicine”“Chinese patent medicine”“randomized controlled trial”“noninsulin dependent diabetes mellitus”“brain embolism”“clinical trial”等分別作為主題詞或關鍵詞，在PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library循證醫學數據庫進行檢索；以“2 型糖尿病”“糖尿病”“中風”“卒中”“中成藥”“隨機對照試驗”等作為中文檢索詞，在中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫進行檢索。檢索時間設置為各大數據庫建庫至2023 年5 月31 日。以中國知網和PubMed 為例，具體檢索式見表1 和表2。

表1 中國知網檢索策略Table 1 Search strategy of CNKI

表2 PubMed 檢索策略Table 2 Search strategy of PubMed

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型符合隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）語種限制為中文或英文；（3）研究對象為35～80 歲的符合1999 年世界衛生組織發布的2 型糖尿病診斷標準[4]及腦卒中診斷標準[5]的患者；（4）對照組為常規藥物治療（包括低鹽低脂飲食、胰島素控制血糖、他汀類藥物調節血脂、阿司匹林/氯吡格雷/奧扎格雷鈉抗血小板聚集、鈣拮抗劑/血管緊張素II 受體拮抗劑控制血壓），治療組在對照組的基礎上加用口服中成藥，劑量和頻次不限；（5）有明確的臨床總有效率、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、日常生活活動能力（ability of daily living activities，ADL）結局指標；（6）患者生命體征平穩，依從性好。

1.2.2 排除標準 （1）綜述、社評、病例報告、病例系列分析；（2）動物實驗、分子或細胞水平的研究；（3）Meta 分析等系統評價；（4）指南、會議、信件以及無明確結局指標或無法獲得全文的研究；（5）為盡可能保證數據分析的穩定性，排除少于2篇的中成藥文獻；（6）合并嚴重肝腎功能障礙者。

1.3 信息提取與質量評價

文獻檢索完成后應用NoteExpress 文獻管理工具對8 大數據庫收集到的所有文獻進行查重并人工剔重，嚴格按照納排標準確定最終文獻。由2名研究員分別獨立對最終納入文獻的基線資料（第一作者、發表年份、文獻標題、入組人數、干預措施、結局指標等）進行提取，交叉核對最終采集的數據；同時按照Cochrane 5.3 偏倚風險評估工具進行質量評價，若意見不一致，則由第3 位研究員協助解決。

1.4 統計學方法

運用R 軟件，采用R 語言程序包BUGSnet 完成貝葉斯網狀Meta 分析，計算相對效應值。采用的分析方法為貝葉斯法，通過偏差信息準則（deviance information criterion，DIC）對效應模型進行選擇，DIC 數值越小樣本量擬合度越好。在效應量的選擇上，總有效率作為二分類變量，以比值比（odds ratio，OR）表示，其余指標為連續型變量，以均數差（mean difference，MD）表示，2 種類型的數據均以效應值及其95%置信區間（credibility interval，CI）表示。各中成藥干預后的結局指標排序采用累計概率排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）進行評估，SUCRA 越大則代表該類中成藥在該結局中療效越好。P＜0.05 提示差異有統計學意義。

利用nma.run () 函數進行貝葉斯網狀Meta 分析，net.plot () 函數繪制網絡關系圖，nma.rank () 函數繪制治療排名結果圖；使用SUCRA 和rankogram圖預測各干預措施的排序概率，nma.league () 函數繪制排名表熱圖。

2 結果

2.1 文獻檢索

本研究初步篩選出英文文獻80 篇，中文文獻792 篇，通過閱讀標題、摘要等內容排除不符合標準的文獻，并排除復方丹參滴丸、滋陰通脈膠囊等文獻數少于2 篇的研究，最終納入25 項RCTs[6-30]進行定量分析，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

2.2 基本特征

共納入25 篇文獻，包括5 種干預措施的共計2 283 例患者。其中，涉及腦心通膠囊的文獻13篇[9,15-19,24-30]，總樣本量為1 187 例；涉及芪冬癱復膠囊的文獻2 篇[20-21]，總樣本量為140 例；涉及通脈降糖膠囊的文獻2 篇[22-23]，總樣本量為149 例；涉及通心絡膠囊的文獻3 篇[6-8]，總樣本量為272 例；涉及銀丹心腦通軟膠囊的文獻5 篇[10-14]，總樣本量為535 例。納入研究的基本特征見表3。研究所納入的全部文獻中，有3 項研究[21-23]明確指出所納入的受試者為氣虛血瘀證，其余研究均未涉及證候。從處方分析，本研究所納入的5 種中成藥均具有益氣活血之功效，故本研究聚焦糖尿病合并腦卒中（氣虛血瘀證）。

表3 納入研究的基本特征Table 3 Basic characteristics of included study

2.3 質量評價

根據Cochrane 偏倚風險評估工具，在納入的25篇文獻中，6 篇[7,18,20-21,23,29]采用隨機序列產生的方法分組，1 篇[8]以就診時間順序進行分組，其余18篇僅表明“隨機”但未提及具體的分組方法，1 篇明確報道了分配方案隱藏[18]，1 篇對研究對象實施了盲法[18]，所有文獻均未明確對結局評估是否采用盲法，其他偏倚風險不明，所有研究均無明顯的報告偏倚，結果數據完整（圖2）。

圖2 納入研究偏倚風險評估圖Fig.2 Bias risk assessment map of included study

2.4 網狀證據結構及模型選擇

在所有納入研究所構成的網狀證據體中，共涉及5 種干預措施，DIC 數值越小則樣本量擬合度越好，總有效率采用固定效應模型（DIC＝52.53＜54.17），NIHSS 評分采用隨機效應模型（DIC＝53.65＜164.48），ADL 評分采用隨機效應模型（DIC＝23.87＜115.28）。

2.5 總有效率

共有17 項研究[6-8,10,15-17,19-24,27-30]報道了中成藥治療T2DM 合并腦卒中的臨床總有效率情況，5 種中成藥全部涉及。網狀Meta 分析的5 個直接比較結果可知，腦心通膠囊聯合常規西醫治療對比常規西醫治療的研究最多（9 項）及總樣本量最大（821例），證據網絡見圖3-A。結果顯示（圖4），臨床總有效率方面5 種中成藥聯合常規西醫治療的效果均優于常規西醫治療，差異具有統計學意義（P＜0.05）。SUCRA 概率排序為通心絡膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝81.37%）＞腦心通膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝73.45%）＞芪冬癱復膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝59.90%）＞通脈降糖膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝54.71%）＞銀丹心腦通軟膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝30.31%）＞常規西醫治療（SUCRA＝0.31%）。結果提示通心絡膠囊聯合常規西醫治療可能是提高T2DM合并腦卒中患者臨床總有效率的最佳干預措施（圖5-A）。

圖3 網狀Meta 分析中不同治療方案的證據網絡圖Fig.3 Evidence network map for different treatment regimens in network Meta-analysis

圖4 臨床總有效率的干預措施比較熱圖Fig.4 Comparative heat map of interventions with clinical total effective rate

圖5 臨床總有效率 (A)、NIHSS 評分 (B)、ADL 評分 (C) SUCRA 概率排序圖Fig.5 SUCRA probability ranking chart of clinical total effective rate (A), NIHSS score (B), ADL score (C)

2.6 NIHSS 評分

共有14 項研究[9-12,15-18,20,23,25-27,30]報道了中成藥治療T2DM 合并腦卒中的NIHSS 評分情況，涉及腦心通膠囊、芪冬癱復膠囊、通脈降糖膠囊和銀丹心腦通軟膠囊4 種中成藥。網狀Meta 分析的4 個直接比較結果可知，腦心通膠囊聯合常規治療對比常規治療的研究最多（9 項）及總樣本量最大（710例），證據網絡見圖3-B。結果顯示（圖6），與常規西醫治療相比，腦心通膠囊聯合西醫治療、銀丹心腦通軟膠囊聯合西醫治療能夠顯著改善NIHSS 評分情況，差異具有統計學意義（P＜0.05），通脈降糖膠囊和芪冬癱復膠囊分別聯合常規西醫治療在改善NIHSS 評分上無顯著差異（P＞0.05）。SUCRA概率排序為腦心通膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝85.60%）＞銀丹心腦通軟膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝71.55%）＞通脈降糖膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝38.50%）＞芪冬癱復膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝37.76%）＞常規西醫治療（SUCRA＝16.59%）。結果提示腦心通膠囊聯合常規西醫治療可能為改善T2DM合并腦卒中患者NIHSS 評分的最佳干預措施（圖5-B）。

圖6 NIHSS 評分的干預措施比較熱圖Fig.6 Comparative heat map of interventions with NIHSS score

2.7 ADL 評分

共有 6 項研究[11-14,23,25]報道了中成藥治療T2DM 合并腦卒中的ADL 評分情況，涉及腦心通膠囊、通脈降糖膠囊和銀丹心腦通軟膠囊3 種中成藥。由網狀Meta 分析的3 個直接比較結果可知，銀丹心腦通軟膠囊聯合常規治療對比西醫常規治療的研究最多（4 項）及總樣本量最大（385 例），證據網絡見圖3-C。結果顯示，與常規西醫治療相比（圖7），腦心通膠囊聯合常規西醫治療能夠顯著改善ADL 評分情況，差異具有統計學意義（P＜0.05），通脈降糖膠囊和銀丹心腦通軟膠囊聯合常規西醫治療在改善ADL 評分上無顯著差異（P＞0.05）。SUCRA 概率排序為腦心通膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝91.97%）＞通脈降糖膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝55.09%）＞銀丹心腦通軟膠囊聯合常規西醫治療（SUCRA＝42.34%）＞常規西醫院治療（SUCRA＝10.61%），結果提示腦心通膠囊聯合常規西醫治療可能為改善T2DM 合并腦卒中患者ADL 評分的最佳干預措施（圖5-C）。

圖7 ADL 評分的干預措施比較熱圖Fig.7 Comparative heat map of interventions with ADL score

2.8 不良反應

本研究納入的全部文獻中，共有3 項[10,18,22]RCT 研究報道了不良反應的發生情況，治療組不良反應發生率為3.73%，低于對照組的9.94%，差異具有統計學意義（χ2＝4.88，P＜0.05），見表4。結果提示在常規西醫治療的基礎上聯合中成藥可以減少不良反應發生的情況。

表4 不良反應發生情況Table 4 Occurrence of adverse reactions

3 討論

糖尿病與腦卒中已成為當今危害人類尤其老年人健康的主要疾病，糖尿病是腦卒中的獨立危險因素，而腦卒中則是糖尿病致殘和死亡的主要原因。患者血糖控制不佳會導致血管硬化及血液高凝狀態，從而引發腦神經遞質改變，加重神經功能損傷[31]。腦卒中的缺血缺氧狀態會引起糖調節中樞受損，導致交感-腎上腺系統功能亢進，胰島素與胰高血糖素平衡紊亂，糖調節失衡。本研究所納入文獻的常規西醫治療包括胰島素、他汀類藥物、阿司匹林/氯吡格雷/奧扎格雷鈉、鈣拮抗劑/血管緊張素II 受體拮抗劑。高血糖是腦卒中的危險因素，控制血糖水平有助于降低糖尿病患者患腦卒中的風險。長期高血糖可能導致動脈硬化和炎癥，增加血管損傷和腦血管意外的風險；他汀類藥物如阿托伐他汀等有助于降低膽固醇水平，緩解因動脈粥樣硬化而導致的腦血管疾病；阿司匹林/氯吡格雷/奧扎格雷鈉這些藥物可以通過不同途徑干預血小板活性，降低血栓形成的風險，減少血栓引起的腦血管事件。高血壓是腦卒中的重要危險因素之一，鈣拮抗劑和血管緊張素II 受體拮抗劑有助于降低血壓，減少血壓升高引起的腦血管損傷和腦卒中的風險。常規西醫治療藥物的使用針對腦卒中發生發展的不同風險因素，可以有效降低腦卒中的發生風險。然而，現階段西醫針對糖尿病合并腦卒中僅對癥治療，而中醫藥憑借獨特的理論優勢和治療特色，從“活血祛瘀”“祛痰化濕”等角度對患者進行個體化治療，加之易于攜帶、服藥方便、不良反應發生率低的特點而被患者接受。越來越多的研究發現，中成藥在改善糖尿病合并腦卒中臨床癥狀療效顯著，但不同的中成藥療效優劣不一，兩兩之間缺乏直接比較證據，故本研究利用網狀Meta 分析對中成藥治療糖尿病合并腦卒中的相關療效指標進行了比較排序，以期為臨床中用藥的合理性提供依據。

本研究最大的優勢在于納入了目前已報告結果的全部符合條件的治療T2DM 合并腦卒中的RCT研究，更加精確地對比每種藥物的有效性，彌補了傳統Meta 分析的缺陷，得出網狀證據體中任意兩兩比較的結果，有利于指導臨床醫師對T2DM 合并腦卒中患者的藥物選擇。結果顯示：①在改善臨床總有效率方面，與常規西醫治療相比，聯合5 種中成藥療效更佳，且通心絡膠囊聯合常規西醫治療＞腦心通膠囊聯合常規西醫治療＞芪冬癱復膠囊聯合常規西醫治療＞通脈降糖膠囊聯合常規西醫治療＞銀丹心腦通軟膠囊聯合常規西醫治療；②在改善NIHSS 評分方面，與常規西醫治療相比，聯合2種中成藥療效更佳，且腦心通膠囊聯合常規西醫治療＞銀丹心腦通軟膠囊聯合常規西醫治療；③在提高ADL 方面，與常規西醫治療相比，聯合腦心通膠囊效果更佳。基于以上分析，通心絡膠囊聯合常規西醫治療在改善臨床總有效率方面最為突出，腦心通膠囊聯合常規西醫治療在改善NIHSS 評分、提高T2DM合并腦卒中患者日常生活能力方面最為突出，且上述中成藥在文獻報道中無明顯的不良反應發生，安全性較高。

糖尿病的中醫病名是“消渴”，腦卒中的中醫病名是“中風”，兩者具有相似的中醫發病機制，當人們飲食不節制，痰濕就會聚集在體內，也就是西醫理解的病理產物的堆積，痰濕生熱，耗氣傷陰，濕熱熏蒸脾胃則為“消渴”，血液運行不暢，血瘀于腦，阻痹經絡，壅堵腦絡，上犯清竅則為“中風”，因此解決這2 種疾病一方面要補氣，另一方面要活血。本研究提到的5 種中成藥均具有益氣活血之功效，組成成分見表5。

表5 5 種中成藥的組成Table 5 Composition of five kinds of Chinese patent medicines

通心絡膠囊和腦心通膠囊是補氣活血法治療腦卒中的代表方劑，兩者在配伍上既存在相似性又有不同，水蛭、全蝎、赤芍、乳香是其共同的組成部分。現代藥理學研究表明，水蛭通過促進纖溶酶原轉化，溶解纖維蛋白，有效抑制凝血酶，發揮微血管的保護作用[32-33]；全蝎蝎毒肽可抑制絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）介導的神經興奮毒性，改善腦卒中模型大鼠神經損傷狀態[34]；赤芍通過清除活性氧自由基，抑制蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）及轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平，延緩糖尿病并發癥的發生發展[35]；乳香提取物能夠抑制星形膠質細胞中Tau（Ser404）的過度磷酸化，從而促進星形膠質細胞生成，起到神經保護作用[36]。通心絡膠囊除上述藥物外還包括人參、檀香、降香等補氣、理氣的藥物，人參的活性成分在抗血栓形成、降低血同型半胱氨酸方面發揮重要作用[37]，同時已有大量文獻證明通心絡膠囊可以激活脂蛋白酯酶活性，減少耗氧量，改善血流動力學指標，修復血管內皮的損傷，穩定斑塊等，在防治心腦血管疾病中扮演關鍵角色[38-40]。腦心通膠囊除上述藥物外，更加注重活血藥物的使用，加用丹參、當歸、桃仁、紅花、雞血藤等活血藥物，現代研究表明血管內皮生長因子能夠建立有效的側支循環，增加血流量，改善因大腦血流量不足所致的神經功能損害；丹參通過抑制基質金屬蛋白酶-9（matrix metallo proteinase-9，MMP-9）的分泌，增加血管內皮通透性以及活性，修復神經細胞的功能[41-42]；當歸可以激活磷脂酰肌醇 -3- 羥 激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）信號通路，促進血管內皮生長因子的分泌[43]；桃仁、紅花既參與抑制MMP-9 的分泌，又通過抑制炎癥級聯反應修復肢體運動損傷[44-45]。

本研究也存在一些局限性：（1）所納入的文獻方法學質量偏低，研究質量仍需提高，大部分研究隨機方法未明確，且未提及是否采用分配隱藏及盲法，故今后應更加重視研究方案的設計與實施。（2）不同RCT 控制變量的干預措施存在用藥頻次、劑量和療程的差異，今后應更為嚴格地制定干預措施的納入和排除標準，以使研究結果更具可靠性。（3）缺少大樣本、多中心的臨床試驗提供進一步證據。（4）證據關系無閉環形成，可能會影響研究的真實性和穩定性。

通過對5 種中成藥進行網狀Meta 分析，初步探討了應用中成藥治療T2DM 合并腦卒中的療效、NIHSS 評分和ADL 改善情況，臨床醫生應根據患者具體的臨床癥狀選擇相應的中成藥治療方案。未來應進一步擴大針對不同種類的中成藥之間兩兩直接比較的臨床試驗研究，提高證據等級，從而更好地指導臨床用藥。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突