應用定量藥理學模型開展中西藥相互作用的研究進展

張露丹，左旭銳，劉凡琪，劉小梅，孫艷君，高晟瑋，李自強，呂春曉*，黃宇虹*

1.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150

2.天津中醫藥大學，天津 301617

目前，中西藥聯用已成為國內外臨床治療的重要手段，中藥-化學藥相互作用（herb-drug interaction，HDI）研究具有一定臨床意義，正確認識HDI 可有效避免不良反應/事件的發生。定量藥理學是利用建模與模擬技術對藥動學（pharmacokinetics，PK）、藥效學（pharmacodynamics，PD）、機體功能、疾病機制和試驗進程等信息進行定量分析的新型交叉學科，可以彌補傳統PK 研究方法的缺點[1]。若定量藥理學可以提前介入HDI 研究，全程參與設計和數據分析，有利于加速研究進程和節約時間成本。本文總結了PK/PD、群體PK/PD（population PK/PD，PopPK/PD）、生理藥動學（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）3 類定量藥理學模型在HDI 研究中的應用，有助于促進對建模機制的理解，充分地挖掘中藥和化學藥的聯用優勢。

1 定量藥理學模型在DDI、HDI 研究中的作用

定量藥理學常規的技術手段包括PK/PD 模型、PopPK/PD 模型、PBPK 模型、定量系統藥理學、基于模型的薈萃分析等[2]。建模和模擬是定量藥理學研究的2 個重要環節。建模是利用已有的數據，通過參數估算來構建數學模型；模擬則是根據建立的模型進行內推和外推，并對模型的穩健性進行評價和驗證[1]。

藥物相互作用（drug-drug Interaction，DDI）是指一種藥物的效應受到另一種藥物的影響而發生改變的現象。DDI 環節主要包括PD 和PK 2 個方面，其中，臨床上凸顯的DDI 問題主要表現在藥動學方面[3]。在基于PK 的藥物相互作用研究方面，HDI 基本借鑒了DDI 的研究方法。然而，與DDI 研究不同的是，在評估HDI 時，主要圍繞中藥對化學藥的PK 行為進行研究。這是由于中藥是由多種成分組成的復雜體系，不容易獲得能表征其PK 特性的所有成分的濃度變化。此外，大多數化學藥的藥理成分及作用較為明確，中藥對化學藥PK 行為的變化更容易被闡明[4]。

DDI 整體研究一般包括體外試驗和臨床試驗2部分。由于無法通過臨床試驗獲取所有可能的聯合用藥情形下的DDI，且開展臨床試驗可能會產生的高額費用和潛在風險，因此通過建模與模擬的手段預測未知DDI 的存在和程度顯得尤為重要[5]。利用定量藥理學模型的模擬結果來豁免部分臨床DDI試驗的研發和申報策略已被廣泛接受，其在預測DDI 的價值層面逐步被認可[1,6]。在定量藥理學模型設計層面，HDI 也基本借鑒了DDI 的方法，但相關應用研究仍然有限，因此有必要對相關領域的已有研究成果進行匯總，為中藥與化學藥的臨床合理聯用提供依據。

2 定量藥理學模型在HDI 研究中的應用

2.1 PK/PD 模型在HDI 研究中的應用

通過構建PK-PD 模型可以全面揭示藥物在體內PK 過程和與機體的作用機制，從而深入探討藥物濃度-時間-效應三維關系[7]。目前PK/PD 模型在中藥單體和復方研究領域應用廣泛。Zhang 等[8]以黃芩苷和梔子苷血藥濃度作為PK 指標，大鼠直腸溫度作為PD 指標，采用二房室-Sigmoid Emax 模型構建了清開靈注射液解熱作用的PK/PD 模型，探究清開靈注射液相關PK 標志物的血漿濃度與解熱效應間的關系。但是目前針對中藥和化學藥聯用情況下的PK/PD 模型研究報道甚少。因此，完善PK/PD建模可及時監測中藥-化學藥聯用后藥物的體內代謝過程，預防潛在的HDI。

2.2 PopPK/PD 模型在HDI 研究中的應用

2.2.1 PopPK模型 PopPK是通過數學模型來描述和估算一系列PK 參數的分布特征，在考慮個體間和個體內變異的基礎上進行建模，建模流程包括基礎模型、協變量模型到最終模型，采用自上而下的研究方法，將經典的PK 的房室模型與統計學原理相結合，以研究某一群體存在的PK/PD 變異因素，并據此指導該群體的個體化用藥策略[9-10]。非線性混合效應模型（nonlinear mixed effect model，NONMEN）是目前最常用的PopPK 參數計算方法[9]。常用的模型驗證方法有自舉取樣法、模型擬合優度圖（goodness of fit plots，GOFs）、模型預測診斷圖（visual predictive check，VPC）、正態預測分布誤差法（normalized predictive distribution error，NPDE）等。

PopPK模型在臨床研究的各個階段都具有重要作用。在臨床前研究階段，通過PopPK 可以實現PK參數從動物到人體的初步預測；在臨床試驗及應用階段，通過PopPK 可以全面考察影響患者PK 行為的相關因素，發現臨床潛在的HDI[11]。現將PopPK模型在HDI 研究中的應用總結如下。

Wang 等[12]采用NONMEN 法建立中國腎移植兒童的他克莫司PopPK 模型，評價了人口學特征、生化指標及合用藥物對他克莫司PK 行為的影響，并將年齡、性別、體質量、血紅蛋白水平、合用五酯膠囊等因素作為協變量進行考察。結果顯示，體質量、五酯膠囊和血紅蛋白可顯著影響他克莫司表觀清除率（apparent clearance，CL/F），提示患兒在聯合使用2 種藥物時，需要密切關注他克莫司在體內的PK 變化情況。Tian 等[13]利用連翹提取物（連翹酯苷）與阿奇霉素聯合給藥后大鼠體內的PK 數據，采用非線性混合效應建模方法建立連翹酯苷PopPK 模型。結果發現，2 藥合用后阿奇霉素可顯著降低連翹酯苷的清除率，增加其暴露量，與其團隊前期研究結果一致[14]，提示較低劑量阿奇霉素即可使連翹酯苷達到滿足抗菌活性的血漿暴露量。

2.2.2 PopPK/PD 模型 PopPK/PD 模型將PopPK與傳統的PK/PD 模型相結合，以研究影響藥物PK和PD 的群體特征。Jiang 等[15]通過PopPK/PD 建模方法，分析了在健康受試者群體中貫葉連翹（圣約翰草）、人參、銀杏葉、生姜對華法林抗凝作用的影響，并將體質量、身高、種族、年齡及4 種中藥作為協變量進行考察，使用一級吸收和消除的二房室模型描述華法林的PK 數據，同時使用抑制50%凝血酶原復合物的S-華法林濃度作為PD 數據進行PK/PD 建模。結果顯示，圣約翰草可顯著增加S-華法林的CL/F，人參可適度增加S-華法林的CL/F，銀杏和生姜均不影響S-華法林的PK 參數，且4 種中藥對華法林的PD 均無直接影響，提示需要進一步研究圣約翰草和人參在華法林患者使用群體中的相互作用。

Lv 等[16]通過采用非線性混合效應建模方法構建華法林、S-華法林和R-華法林的PopPK 及S-華法林的PK/PD 模型，通過向前納入和向后排除法考察性別、年齡、體質量、生化指標、基因多態性及合用復方丹參滴丸等多種協變量對華法林PK 參數及PD 指標的影響。結果表明除了微粒體環氧化物水解酶基因亞型的人群在華法林和復方丹參滴丸合用時可能會產生不良后果，其余大多數患者中，復方丹參滴丸對華法林的PK 和PD 沒有明顯影響。

2.3 PBPK 模型在HDI 研究中的應用

PBPK 模型是基于生理學、生化學及解剖學知識建立的，用來預測在人或動物體內藥物吸收、分布、代謝、排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）特征的數學模型[17]。常見的PBPK 模型軟件包括Gastro Plus、Simcyp、Berkeley Madonna。建模流程包括房室選擇、參數獲取、模型驗證及應用。PBPK 模型通常使用自下而上的研究方法，有助于理解藥物在不同組織器官的代謝過程及影響因素、區分不同代謝酶或轉運體介導的DDI過程，實現特殊人群的外推[18]。目前PBPK 模型已經被廣泛應用于小分子化學藥物DDI 的研究，在HDI 的研究領域中還未被廣泛推廣，現將PBPK 模型在HDI 研究中的應用總結如下。

2.3.1 PBPK 模型預測水飛薊賓與化學藥的相互作用 水飛薊賓主要單體成分有水飛薊賓素A、B 及少量異構體，對急慢性肝炎、藥物性肝損傷、早期肝硬化等肝損傷均具有一定的修復作用[19]。水飛薊賓是一種葡萄糖醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyl transferases，UGT）抑制劑，當與UGT 的底物藥一起使用時可能會導致潛在的藥物相互作用。

Gufford 等[20]通過構建PBPK 模型預測水飛薊賓和UGT 底物雷洛昔芬相互作用的可能性和程度，使用2 個建模平臺（BerkeleyMadonna 和SimCYP）建立水飛薊賓素A、B 和雷洛昔芬的健康志愿者PBPK 模型，并開展單劑量隨機交叉臨床試驗獲得驗證數據。PBPK 模型預測結果表明，2 藥合用后雷洛昔芬的藥時曲線下面積（area under the curve，AUC）和血漿達峰濃度（Cmax）最高可增加30%，處于預定的無影響范圍內（0.75～1.33）。提示水飛薊賓雖然是UGT 代謝抑制劑，但與雷洛昔芬合用后發生臨床相互作用的風險很小。

Brantley 等[21]同樣采用PBPK 模型預測水飛薊賓與一系列藥物的潛在相互作用。通過結合水飛薊賓成分對代謝酶的體外抑制動力學參數等數據，開發了水飛薊賓和細胞色素P450 3A（cytochrome P450 3A，CYP3A）底物咪達唑侖、CYP2C9 探針底物華法林（R-、S-華法林）的PBPK 模型。結果表明，高劑量水飛薊賓可使咪達唑侖和S-華法林的AUC 分別增加5%和4%，臨床驗證數據也證實了預測值和觀測值相吻合。

2.3.2 PBPK 模型預測圣約翰草與多種化學藥的相互作用 圣約翰草是一種常見的抗抑郁藥，其主要活性成分是貫葉金絲桃素。圣約翰草提取物片已在我國上市，并經過一定程度的臨床應用和研究，具有抗抑郁、鎮靜和抗焦慮的作用[22]。Adiwidjaja 等[23]首先建立貫葉金絲桃素的PBPK 模型，并用一組獨立的臨床PK 數據進行驗證；繼而預測了貫葉金絲桃素與一系列CYP 底物的相互作用，包括阿普唑侖、咪達唑侖、卡馬西平、伊馬替尼、他克莫司等多種藥物。該模型用預測倍數差，即合用貫葉金絲桃素后引起的各藥物體內暴露變化（AUC 比率）的預測值和臨床觀察值的比值，評估PBPK 模型的預測能力。結果顯示，合用貫葉金絲桃素后引起的各藥物體內AUC 變化比率的預測值均在臨床觀察值的1.25 倍以內（0.80～1.25）。證明PBPK 模型可以準確預測圣約翰草與CYP3A、CYP2C9、CYP2C19 酶底物的相互作用，為圣約翰草的安全使用提供相關的研究支持。

2.3.3 PBPK 模型預測五酯膠囊與他克莫司、環孢素A的相互作用 五酯膠囊是華中五味子的乙醇提取物制劑，主要成分有五味子酯甲（schisantherin A，STA）和五味子醇甲（schisandrin A，SIA），是一種保護肝臟的藥物，可用于預防肝損傷和器官移植患者的藥物性肝炎[24]。他克莫司和環孢素A 是實體器官移植后抗排異治療的免疫抑制劑，但因治療窗窄，肝毒性大，極大地限制了其應用。

Zhang 等[25]利用PBPK 模型預測他克莫司與STA、SIA 合用的PK 行為變化，首先利用人肝微粒體酶的體外代謝實驗研究STA、SIA 對CYP3A4/5的抑制作用，進一步構建STA、SIA 和他克莫司健康志愿者的PBPK 模型。預測結果顯示，單次合用STA 或SIA 后，他克莫司的AUC 分別增加了1.77或1.34 倍；多次合用STA 或SIA 后，他克莫司的AUC 分別增加了2.61 或1.75 倍。提示STA 對他克莫司代謝的抑制作用強于SIA，為他克莫司臨床合理聯用這2 種藥物提供了依據。

Fan 等[26]構建PBPK 模型預測SIA、STA 對環孢素A 的PK 影響。結果發現，環孢素A 與STA 單次和多次合用的AUC 分別增加了47%和226%，環孢素A 與SIA 單次和多次合用的AUC 分別增加8%和36%。提示環孢素A 與五酯膠囊合用時，可在一定程度上減少環孢素A 的使用劑量，以確保療效及安全性。

2.3.4 PBPK 模型預測五酯膠囊與環磷酰胺的相互作用 環磷酰胺是一種常用的抗腫瘤免疫抑制劑，但在臨床使用過程中可產生不良反應[27]。研究表明五酯膠囊與環磷酰胺合用可降低環磷酰胺的肝腎毒性[28]，在臨床中得到廣泛應用。Chen 等[29]利用SimCYP 平臺建立了SIA、STA 和環磷酰胺的PBPK模型，并用已發表的臨床藥動學數據進行驗證。結果表明，環磷酰胺與STA 或SIA 單次合用后的AUC分別增加了18%和1%；環磷酰胺與STA 或SIA 多次合用后的AUC 分別增加了301%和29%，Cmax分別增加了75%和7%。表明環磷酰胺與五酯膠囊聯用后，環磷酰胺的AUC 或Cmax均較單用時升高，提示2 藥合用時應密切監測環磷酰胺的不良反應和毒性，及時調整環磷酰胺的有效使用劑量。

2.3.5 PBPK 模型預測伊馬替尼和博舒替尼與多種中藥成分的相互作用 伊馬替尼和博舒替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑，為慢性髓性白血病的一線治療用藥。由于2 藥均為CYP3A4 酶的底物，因此更容易與其他藥物發生相互作用。Adiwidjaja 等[30-32]對伊馬替尼、博舒替尼與多種中藥成分（包括五味子木脂素類化合物、姜黃素、白毛茛堿和小檗堿）進行基于PBPK 模型的藥物相互作用研究，以期為藥物的合理聯用提供依據。

Adiwidjaja 等[30-31]分別構建了五味子木脂素類化合物（包括五味子酯甲、五味子醇甲、五味子醇乙）的PBPK模型和姜黃素固體脂質納米粒的PBPK模型并進行驗證，再分別用經驗證的PBPK 模型預測五味子木脂素類化合物、姜黃素與伊馬替尼、博舒替尼的相互作用。結果表明合用五味子木脂素類可導致博舒替尼的AUC 增加3.0 倍，對伊馬替尼的PK 幾乎無影響；姜黃素可使伊馬替尼和博舒替尼的AUC 分別增加1.04 和1.10 倍（幾乎無影響）。提示博舒替尼與五味子木脂素類合用時可降低前者用量以保證合用的安全性。此外，Adiwidjajad 等[32]整合腸道微粒體、P-糖蛋白轉運體的體外實驗結果和已發表的臨床藥動學數據，建立了白毛茛堿和小檗堿2 種PBPK 模型，并預測2 種單體成分與伊馬替尼、博舒替尼的相互作用，結果顯示，臨床劑量的白毛茛堿和高劑量的小檗堿會使博舒替尼的AUC 分別增加2.0 倍和1.3倍，但不會影響伊馬替尼的AUC（1.0～1.2）。提示可降低博舒替尼的使用劑量以確保2 藥合用的療效和安全性。

3 機器學習（machine learning，ML）、人工智能（artificial intelligence，AI）在定量藥理學模型中的應用

隨著定量藥理學模型和模擬方法越來越多地被應用于各種醫學場景，對高級數據分析工具的需求也在增長，出現了許多ML、AI 與定量藥理學建模相結合的研究范式。這些工具和算法提供了強大的函數近似功能，可能會減少模型開發所花費的時間。如在PBPK 建模領域，ML/AI 技術可幫助預測藥物的ADME 參數，整合ML/AI 方法和PBPK 建模方法可以優化模型參數和預測結果。在PopPK建模領域，ML 方法可用做快速篩選模型中協變量的第1 步，在臨床大型數據中有效篩選協變量，也可以整合不同PopPK 模型的協變量，進而構建更復雜的群體模型[33-34]。這些研究提示，ML/AI 方法有望為基于定量藥理學的HDI 評價提供重要的技術支持。

4 結語與展望

由于中藥和化學藥在各自理論指導下參與臨床治療，目前尚缺少完整的互補性設計以探究HDI 導致的安全性風險，亟需相關體外試驗、臨床研究和模型分析方法的支撐。本文總結了近年來PK/PD、PBPK 和PopPK/PD 模型在HDI 研究領域中的應用，雖然在研究數量與范圍上仍較為有限，但PBPKPD、PopPK/PD 模型在HDI 中的研究思路已初具體系。PBPK-PD 模型可在臨床前研究階段提供體外或體內的HDI 預測結果，使臨床前至臨床轉化更加快速、合理、科學，進而在臨床研究階段建立PopPK/PD 模型，可以更加客觀直接地對各個因素進行統計學考察，通過數據整合、協變量分析和模型模擬，有助于更好地理解藥物PK特征，評價HDI。此外，在整個臨床研究階段，PBPK-PD 模型的預測結果均可與PopPK/PD 模型的模擬結果進行相互驗證，從而為中藥與化學藥的合理聯用和相互作用研究提供方法指導和新策略（圖1）。

圖1 PBPK-PD、PopPK-PD 模型在HDI 中的研究思路Fig.1 Research ideas of PBPK-PD and PopPK-PD models in HDI

基于定量藥理學模型的研究方法是評價HDI的一個有力工具，可改善研究設計并提高評價質量。然而，盡管與傳統的房室模型相比，定量藥理學模型在預測靶器官的藥物濃度、藥物相互作用及特殊人群的藥動學研究等方面具有獨特優勢，但也存在以下內容需要改進：（1）定量藥理學模型在建立時通常需要依賴一些假設，而這些假設有時與實際情況不完全相符。（2）對不同種屬、不同個體間生理、生化及理化參數（如體質量、代謝酶、轉運體等）缺乏全面地認識，且存在的較大差異，目前難以克服。（3）基于理化性質、PD 或疾病的HDI 研究也應該得到充分重視，并借鑒定量藥理學工具進行充分探討。（4）考慮到中藥多組分的特征限制了定量藥理學技術在HDI 中的應用，更適合選擇中藥有效成分中結構明確的單體成分和含量高的主成分開展定量藥理學研究。通過開展一系列體內/外實驗進行中藥有效成分的生物效應檢測、作用靶點鑒定和劑量-暴露量-效應關系研究等，確定有效成分發揮藥效的閾值，參照單藥的建模方法，結合中藥“多成分、多靶點”的特點開發適用于評估HDI 的定量藥理學模型。定量藥理學需要不斷地開發算法來支持更復雜的計算和框架，需要數學、計算機、系統生物學等學科的支持及多學科專業人員合作，相信隨著相關技術的發展，用于HDI 的定量藥理學模型研究將更加優化和完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突