以臨床獲益-風險為導向的中西藥相互作用研究策略與方法

李自強，呂春曉，潘桂湘，樊官偉，莊朋偉，于海洋，李遇伯，朱立勤，張鐵軍，李 川，謝雁鳴，張伯禮,8，黃宇虹*

1.天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300250

2.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300380

3.天津中醫藥大學，天津 301617

4.天津市第一中心醫院，天津 300192

5.天津藥物研究院，天津 300462

6.中國科學院 上海藥物研究所，上海 201203

7.中國中醫科學院 中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

8.組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

堅持中西醫并重，推動中醫藥和西醫藥相互補充、協調發展，是我國衛生與健康事業的顯著優勢。中西藥聯用在癌癥、心腦血管病、糖尿病、感染性疾病等重大疑難疾病、慢性病和傳染性疾病的治療中發揮了重要角色。隨著中西醫結合模式的廣泛應用，中西藥聯用的合理性與安全性已成為醫藥界及社會各界的熱點話題，并日益引起世界范圍內的關注[1-2]。中西藥相互作用（Chinese and western medicine interactions，CWI）研究是回答中西藥聯用合理性和安全性的必經之路。探索基于臨床實踐的CWI發現和評價路徑成為國內外研究的熱點和難點。

中藥多成分、多靶點、多效應的特殊性，及中西藥聯合后在藥動學或藥效學方面相互作用的復雜性，顯著增加了CWI 評價的難度和挑戰性[3]。筆者基于對CWI 的理解并結合科研實踐工作，從中西藥聯用的人用經驗實際出發，提出以臨床獲益-風險信號為主、以物質體內暴露信號為輔的相互作用發現路徑；聚焦代謝酶、轉運體等藥動靶點及離子通道、通路等藥效靶點，開展CWI 的評價路徑研究；助力形成以臨床獲益-風險為導向的CWI 研究證據鏈，揭示中西藥聯用合理性和安全性的科學內涵，優化并推廣合理的中西藥聯用方案。

1 CWI 研究的現狀及問題

CWI 是中藥和化學藥同時或前后使用引起藥物的理化性質、藥動學和/或藥效學發生改變。因其與中西藥聯用安全性和有效性的關聯，CWI 日益引起我國政、產、醫、研、用等各方的高度重視。通常在insilico、invitro、動物和臨床開展研究來預測或確定潛在的CWI。迄今已報道了大量有臨床意義的CWI，但其中許多來自病例報告和有限的臨床觀察[2,4-5]；大多數報道的CWI 機制尚不完全清楚，其中多涉及藥動學機制[6-9]。本文將聚焦CWI 臨床和基礎研究存在的問題，為揭示中西藥聯用有效性與安全性的科學內涵，助力提高中西醫結合臨床水平提供依據。

1.1 CWI 的臨床獲益-風險證據尚不完善

CWI 臨床獲益-風險證據是醫生臨床遣方的主要憑據，也是藥品說明書關于中西藥聯用合理性與安全性信息的重要來源。中西藥聯用獲益-風險評估是根據中西藥自身的安全性及有效性特性，針對擬定適應證判定其預期獲益是否大于風險，并做出決策的過程。然而，當前關于中西藥聯用的CWI 對目標人群產生的任何獲益影響（如緩解癥狀、延緩疾病進程、改善生活質量等）和涉及患者臨床安全性風險（如藥物不良反應、禁忌報告等）等基本信息普遍不明確[2,4-5]。此外現有的臨床相關研究數量相對較少且針對性研究不足，缺乏從一系列中西藥聯用的有效性和安全性數據中繪制完整的臨床證據鏈[10]。

1.2 CWI 的科學內涵尚不清晰

探索CWI 的潛在機制，助力揭示中西藥聯用安全性和有效性的科學內涵，有助于推廣和優化合理的中西藥聯用方案。藥物相互作用可能發生在體外配伍過程，體內吸收、分布、代謝和排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）環節，或體內受體、離子通道、載體和酶等藥效靶點及信號通路，這些因素給CWI 機制探索增加了難度和挑戰性（圖1）。圍繞藥動學方面的CWI 機制是當前探索的熱點，尤其是代謝酶和轉運體介導的相互作用機制[6-9]。目前大多數中藥功效物質基礎不清，其體內多成分藥動學和藥效學過程不明，及多數體外或動物研究結果的外推預測能力較差且缺乏系統性，給以“物質-暴露-效應-機制”為牽引的CWI 機制研究帶來一定程度的困難和挑戰[11-12]。

圖1 CWI 機制研究的難度及挑戰性Fig.1 Difficulties and challenges of CWI mechanism study

2 以臨床獲益-風險為導向的CWI 研究策略

2.1 臨床價值驅動的CWI 的發現路徑

2.1.1 臨床獲益-風險信號的發現路徑 中藥豐富的人用經驗及其與化學藥聯用的臨床常態化，有助于收集中西藥聯用的臨床試驗數據及支持性信息，包括盡早識別合并用藥最重要的潛在獲益和風險信號等。采用藥物安全警戒信號挖掘技術，對臨床合并用藥所產生的不良反應、療效或耐受性信息進行有效信號的挖掘和篩選，判斷中西藥聯用和療效/風險信號的因果邏輯，建立以臨床療效/風險信號為先導的CWI 發現路徑，有助于提高CWI 發現的靶向性、精準性和及時性。

結合中醫藥特點，準確收集中西藥聯用獲益和風險的臨床信號，并對信號來源進行有效、快速地篩選及確認（圖2），關鍵要素如下。（1）研究設計：回顧性研究和前瞻性研究；（2）指標的選擇：與患者診療有關的獲益-風險指標，尤其是不良反應指標及反映中藥證候特點的指標；（3）數據的來源：醫院信息系統（hospital information system，HIS）、醫保支付數據、登記研究數據、藥品安全性主動監測、自然人群隊列、多組學信息、患者報告結局等；（4）數據的適用性：評估數據與中西藥聯用合理性和安全性的相關性，通過數據的變異性、完整性、準確性和透明性確證其可靠性，形成真實世界證據；（5）信號的判定：從臨床經驗和多維統計出發，分析聯用后的有效性、安全性及耐受性等是否超出預期，逐案判定差異的顯著性水平。

圖2 以臨床獲益-風險信號為主導的CWI 研究決策樹Fig.2 Decision tree of CWI study dominated by clinical benefit-risk signals

2.1.2 物質體內暴露信號的發現路徑 從“物質-藥動-功效”關聯的中藥創新研發思路出發[13]，物質體內ADME 過程是中西藥聯用有效性與安全性表達的物質基礎和客觀實質，也是關聯化學物質組及其生物效應表達的關鍵紐帶。中西藥聯用后體內化學物質眾多，明確回答應該關注哪些化學成分、如何找到并測定這些物質、物質暴露變化是否有臨床意義等關鍵科學問題，找到與獲益-風險關聯的物質并揭示其體內暴露特征[11-12]。

物質暴露信號發現路徑（圖2）關鍵要素如下。（1）含藥生物樣本來源：中西藥單用及聯用的臨床和動物樣本、類器官樣本、細胞樣本等；（2）找到與療效/風險關聯的物質：發現“類藥屬性”成分，按體外物質組→體內物質組→效應物質組→藥動/藥效（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）標記物的路徑[12]，優選與中西藥聯用獲益-風險關聯的物質為藥動標志物（PK-Markers）；（3）關聯物質暴露的測定：借助多維質譜聯用技術，測定中西藥聯用前后PK-Markers 成分在臨床或臨床前樣本中暴露量變化；（4）物質暴露信號的判定：將系統暴露變化的臨床意義不足以采取臨床措施（如禁用、慎用、劑量調整等）的邊界范圍定義為“無效應邊界”，通過劑量-濃度-效應關系和生物等效性標準確定該邊界，判定物質暴露變化的臨床意義。

2.2 CWI 的作用機制研究路徑

2.2.1 中藥影響化學藥的評價路徑 中藥對化學藥的影響，以中藥為促變藥、以化學藥為受變藥，表現在化學藥體內藥動學和/或藥效學的變化。如果化學藥體內過程發生明顯變化，則可從化學藥體內ADME 及其主要影響因素著手，開展進一步的藥動學機制研究；如果未發生明顯變化，則可考慮藥效學機制的可能性。從藥動學機制探討中藥對化學藥的影響要點（圖2）如下。（1）化學藥體內的命運：結合物質平衡數據，評估影響化學藥處置的因素及潛在機制，包括主要消除途徑及相關藥動靶點對藥物處置的貢獻；（2）影響化學藥ADME 的因素：主要有代謝酶、轉運體、pH 值變化、血漿蛋白、胃腸動力變化、螯合作用或絡合作用等；（3）中藥多成分加權整合效應分析：采用多藥聯用效應計算軟件如Combosyn software 等，計算多成分加權整合效應的組合指數，組合指數＜0.9、0.9～1.1、＞1.1 分別代表協同、疊加和拮抗[11-12]；（4）中藥的時間相關性抑制：針對某一藥動靶點，有些中藥成分呈現可逆性抑制，有些呈現非可逆抑制，或呈現誘導作用，增加了時間依賴性抑制的可能性及研究的必要性；（5）中藥的整體觀：中藥體內物質組包括原型成分和代謝產物，每個物質都有影響藥動靶點的可能性，將多成分中藥作為一個整體，評估中藥整體對酶和/或轉運體的綜合效應。

2.2.2 化學藥影響中藥的評價路徑 化學藥對中藥的影響，以化學藥為促變藥、以中藥為受變藥，表現在中藥體內藥動學和/或藥效學的變化。如果發現中藥成分體內過程發生明顯變化，則從中藥成分體內ADME 的命運及其主要影響因素著手，聚焦藥動學機制探討化學藥對中藥的影響要點如下（圖2）。（1）確定受變的中藥成分：從與中西藥聯用有效性和安全性關聯的原型或代謝物中選擇中藥PKMarkers，將體內過程變化明顯的PK-Markers 確定為受變的中藥成分，回答重點關注哪個/哪些成分的問題；（2）揭示受變中藥成分的體內過程：將每個受變中藥成分作為一個實體化合物，逐一評估影響每個受變成分體內處置的因素及潛在的相互作用機制，包括代謝酶和轉運體對其處置的貢獻等；（3）中藥多成分間的串擾：化學藥影響中藥可以直接導致受變中藥成分ADME 的變化，同時受變的中藥成分因打破初始的多成分間的藥動和諧，可能會間接觸發其他某些中藥成分處置或轉運的變化。

3 以臨床獲益-風險為導向的CWI 研究方法

3.1 基于中藥藥性理論指導的CWI 發現及評價

中藥藥性理論是臨證治法、遣藥組方的重要依據，為構建符合中醫藥特點的CWI 發現及評價體系提供綱要。引經藥作為“向導”，能夠引導其他藥物入臟腑經絡或入靶組織靶部位，如桔梗增加阿霉素在肺臟聚集、降低在心臟分布[14]，增加順鉑在裸鼠肺組織分布[15]，與其“為諸藥舟揖、載之上浮”相契合；懷牛膝改變左氧氟沙星在前列腺炎大鼠體內藥動學，增加其在前列腺組織的富集[16]，驗證了牛膝“其走而能補、性善下行”科學性?！八嵛丁敝兴幒袡C酸、鞣質等成分，多與堿性藥物發生相互作用而降低療效[17]，故保和丸、烏梅丸、五味子丸不宜與碳酸氫鈉、胃舒平、氨茶堿等配伍。中藥“大毒”“有毒”“小毒”的整體毒性和“禁用”“慎用”的生殖毒性為中西藥聯用的安全性風險提供關注點。Xing 等[18]從細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶代謝抑制角度闡明了九蒸九曬何首烏“解毒”功效。

3.2 基于真實世界證據CWI 獲益-風險信號的發現

真實世界研究是根據研究目的，通過觀察性和/或干預性設計，在真實環境中收集并匯總與患者診療相關的真實數據，挖掘獲得臨床潛在獲益-風險結局（真實世界證據）的過程，符合中醫辨證論治理念[2]。陳弘東等[19]采用頻數統計及關聯規則法處理了73 775 例2 型糖尿病住院患者的HIS 數據，探討臨床真實世界中該病的中西藥聯用治療特征。吳麗娜等[20]提取22 691 例結腸惡性腫瘤患者電子醫療數據，運用Apriori 算法的關聯規則分析真實世界該類患者的中西藥物聯合使用規律。楊會生等[21]使用復方苦參注射液治療49 597例肺癌患者的真實世界數據，分析與化學藥聯合用藥頻數分布特征。上述產生的真實世界證據為回答CWI 的安全性問題，豐富中西藥聯用合理性和安全性評價的證據鏈提供了可靠依據。

3.3 基于功效成分辨析 CWI 物質暴露信號的發現

發現與中西藥聯用安全性和有效性關聯的功效物質并揭示其體內暴露的變化，該物質暴露信號是識別并確認CWI 的主要路徑之一[12]。應對中藥多成分多靶點、代謝復雜、功效物質濃度低、藥效輸出廣泛的特性，近年來提出的中藥 PKMarkers[22]、中藥質量標志物[23]等新概念及中藥多組分整合藥動學[24]、反向藥動學[25]、中醫方證代謝組學[26]、關聯藥效的中藥多組分藥動學（Poly-PK）[27]等創新策略為復雜中藥的功效物質辨析創造了條件。Xie 等[27]采用Poly-PK 研究策略分析了復方中藥黃芪湯在健康人體的吸收、代謝過程及其對機體代謝網路的調控作用，發現黃芪湯有56 個成分以原型吸收入血并且新產生292 個外源性代謝產物，進而調控166 個內源性物質暴露變化，其中涉及10 余條內源性代謝通路。多種高通量、快速、自動化的前處理技術，色譜、質譜分析技術及質譜成像等新興技術推動了中藥物質暴露信號的發現效率。

3.4 基于模型引導的CWI 學習-確證-預測研究

模型引導的CWI 研究是借助建模和模擬技術對解剖生理、病理學及藥理學等有效信息進行融合和定量分析，通過發現并建立新的規律，助力CWI的發現和評價，對中西藥聯用方案制定和調整具有指導意義[28]。Lv 等[29]采用非線性混合效應法建立華法林在冠心病伴有心房顫動患者的群體PK/PD模型，考察了復方丹參滴丸華法林長期合用對國際標準化比值穩定性及華法林體內過程影響。Adiwidjaja 等[30]通過構建生理藥動學模型預測貫葉金絲桃素與CYP3A、CYP2C9 和CYP2C19 酶底物（咪達唑侖、卡馬西平、伊馬替尼、他克莫司、布洛芬、氯吡格雷等）間的相互作用風險；同時預測五味子木脂素、姜黃素、白毛茛堿和小檗堿等多種中藥單體成分與伊馬替尼和博舒替尼發生的潛在藥物相互作用[31-33]。新興的機器學習、人工智能與定量藥理的融合發展，通過科學合理的建模與模擬為CWI 提供更強的證據基礎。

3.5 基于代謝與轉運的CWI 藥動學機制研究

藥動學相互作用是由于中西藥體內暴露的變化所導致的治療效果的變化及潛在的安全性風險。代謝酶和轉運體是介導中西藥藥動學相互作用的關鍵機制，也成為歐美中日等國家及國際協調會藥物相互作用指導原則的重點關注對象。代謝酶主要包括CYP450 酶、葡萄糖醛酸轉移酶、磺基轉移酶等。此外，腸道菌群作為機體的“隱形器官”可以直接影響藥物代謝，也可通過產生途徑中間體或引起宿主代謝酶和轉運體的基因改變而間接影響藥物代謝[34]。Shen 等[35]發現人參多糖通過重建菌群平衡，增強人參皂苷Rb1腸道菌群去糖基化和腸上皮吸收來增加Rb1的系統暴露。中藥代謝呈現由產生新物質的“質變代謝”、改變中藥成分比例的“量變代謝”和調控機體內源代謝網絡的“內化代謝”組成的“多向代謝”模式[36-37]。Liu等[38]發現參麥注射液通過改善結直腸癌亞細胞分布，提高化療藥物對結直腸癌的細胞毒性。中藥“多向代謝”理論和靶細胞藥動學為CWI 研究提供新思路[7,36-38]，為中西藥聯用增效減毒的機制研究提供依據。

3.6 基于功效靶點與信號通路的CWI 藥效學機制研究

功效靶點是藥理作用起點，是中西藥發揮療效最關鍵、最直接、最初始的生物學基礎[39]。中藥成分通過作用于功效靶點，然后與蛋白級聯反應逐級傳遞給下游通路，進而調控復雜疾病網絡，最終發揮療效。分子靶點“鉤釣”、定量蛋白質組學、點擊化學、蛋白質芯片、藥物親和致靶點穩定性、細胞熱轉變分析等靶點鑒定技術的興起，為中藥靶點鑒定提供技術支持，助力揭示中西藥聯用CWI 藥效學機制。郭強等[40]基于靶點“鉤釣”策略鑒定首薈通便膠囊發揮潤腸通便作用的直接作用靶點138 個，其機制與三羧酸循環等8 個信號通路關聯。Zhang等[41]融合蛋白組芯片和表面等離子體共振技術發現梔子苷通過影響Toll 樣受體4/髓樣分化因子88，抑制肝細胞癌血管生成和肺轉移中信號傳導與轉錄激活因子3 依賴性血管內皮生長因子過表達。內源性代謝小分子作為功能多樣的信使廣泛參與到信號傳遞網絡與器官對話。從代謝調控和藥物靶標發現的研究策略，尋找內源性代謝物在體內的直接作用靶標，為闡明中西藥聯用的藥效基礎研究提供新視角[42]。

4 結語與展望

長期以來，中西醫融合在常見慢性病治療、增效減毒方面已取得一定療效，獲得廣泛認可。在抗擊新冠肺炎疫情中，中西醫融合發揮了重要作用，成為中國疫情防控的一大特點，也為世界疫情防控貢獻了中國方案和中國智慧。中西醫結合模式是我國基本臨床診療現狀，合理的聯用可發揮加和/協同作用，或減輕不良反應，體現了中西醫結合優勢互補的特點；然而不合理的聯用，卻會出現療效降低、產生不良反應甚至引發藥源性疾病的問題。當前，中西藥聯用合理性和安全性的生物學機制大多不清晰，且尚缺乏循證研究，臨床獲益-風險評估證據不足。構建以臨床價值為導向的CWI 研究策略，有助于“講好中醫藥科學故事”，推動“說明白、弄清楚”中西藥聯用合理性的科學內涵，助力提升醫院和行業中西醫結合救治疾病的能力。

在明確開展中西藥聯用合理性和安全性研究必要性的基礎上，針對CWI 的特殊性和難點，本文提出以臨床獲益-風險為導向的CWI 發現和評價的研究策略（圖3）：首先構建以臨床獲益-風險信號為先導、以物質體內暴露為輔助的CWI 發現路徑；進而以“體外物質組→體內物質組→藥效物質組→PK 標記物”模式找到與中西藥聯用臨床獲益-風險關聯的相互作用物質，聚焦藥物代謝酶、轉運體等影響相互作用物質ADME 過程的PK 靶點及經藥效物質“垂釣”到的功效靶點，從中藥影響化學藥“多對一”和化學藥影響中藥“一對多”2 個方面開展評價研究；最終在分子、細胞、類器官、模式生物、整體動物和臨床試驗多層級，通過篩選節點性參數指標，明確各指標參數值范圍，形成以臨床獲益-風險為導向的CWI 發現及評價的研究體系，以期揭示中西藥聯用合理性與安全性的科學內涵。

圖3 CWI 發現和評價研究的思路Fig.3 Study strategies to discover and evaluate CWI

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突