Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者長期預后的影響因素：基于10 年隨訪數據

馬桂芬，章倩，劉娟，孫菁*，林根來*

1.200032 上海市，復旦大學附屬中山醫院放療科

2.200032 上海市，復旦大學附屬中山醫院腫瘤防治中心

3.361000 福建省廈門市，復旦大學附屬中山醫院廈門分院放療科

胃癌仍是全球第五大常見的癌癥，尤其好發于東亞地區。2020 年全球胃癌新增病例108.9 萬，死亡人數估計為76.9 萬，是第三大癌癥相關死亡原因［1］。在中國，胃癌成為第三大常見癌癥，2022年估計胃癌患者50.9萬，死亡患者40.0 萬，同時，男性的死亡率是女性的2 倍［2］。目前Ⅲ期胃癌患者的主要治療方法是以手術切除為主、放化療為輔的綜合治療。胃癌的術后復發是影響患者預后的主要因素，早期韓國的ARTIST 研究表明，在伴有淋巴結轉移的Ⅰb～Ⅳ期胃癌患者中，接受輔助放化療的患者比僅接受輔助化療（卡培他濱加順鉑）的患者有更長的無病生存時間（DFS）［3］。雖然ARTIST2 中納入了64%～72%的Ⅲ期D2 術后患者，研究者認為增加放療并不能帶來生存獲益，可能因為轉移淋巴結率（LNR）均較低（0.13）影響到放療的療效［4］。放療能否使部分高危患者獲益，還值得進一步研究。胃癌的高危因素是指那些分化較差的病理類型、淋巴結轉移個數較多、淋巴血管和/或神經浸潤或年齡＜50 歲的患者，目前的研究多評估5 年內生存時間［5］，缺失對長期預后的評估。因此，本研究旨在分析D2 根治術后接受過輔助放化療的Ⅲ期胃癌患者的臨床病理特征以及影響長期預后的危險因素，包括TNM 分期、LNR、脈管癌栓、神經浸潤等，以尋找影響此類胃癌患者預后的關鍵因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009—2014 年在復旦大學附屬中山醫院放療科行術后輔助放化療的胃癌患者為研究對象，其病理結果根據國際癌癥聯合會（UICC）和美國腫瘤聯合會（AJCC）第八版胃癌TNM 分期系統進行分期，明確診斷Ⅲ期胃癌。

納入標準：（1）年齡20～75 歲，行D2 根治術；（2）術后病理證實為Ⅲ期胃癌，無遠處轉移（M0）的臨床或影像學證據；（3）均接受過術后輔助放化療，并經知情同意。排除標準：（1）接受過新輔助治療；（2）單純輔助放療而不聯合化療；（3）術后切緣陽性（R1/R2 切除）；（4）重要器官（即心臟、肝臟和腎臟）功能不全；（5）同時或既往存在其他惡性腫瘤，曾接受放療或化療。本研究獲得復旦大學附屬中山醫院倫理會審批通過（B2021-814）。

1.2 方法

患者均進行了全胃/次全胃切除和淋巴結D2 根治術，不同部位胃癌淋巴結清掃范圍參考日本胃癌治療指南（第3 版）［6］。切除淋巴結范圍取決于原發腫瘤的位置。全胃切除術是指胃的整體切除，而次全胃切除術是指切除2/3 近端或遠端胃。癌結節是指在胃癌的腫瘤周脂肪組織中發現的衛星腫瘤結節，沒有任何組織學證據顯示結節中有殘留的淋巴結成分。

輔助放化療方案：所有符合條件的患者在術后體能恢復后接受氟尿嘧啶類為基礎的多藥聯合化療，聯合藥物為奧沙利鉑（85～130 mg/m2）、順鉑（75～100 mg/m2）或多西他賽（70～85 mg/m2）等。化療3～6 個周期后行同步放化療。放療采用調強放療或三維適形放療（6 mV光子束）。根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）靶區勾畫指南［7］，臨床靶體積（CTV）主要包括吻合口和局部淋巴引流區（下段食道旁、食管裂孔膈肌上下、胃周、腹腔干、肝門、胰周或脾門，范圍取決于原發腫瘤的位置）。通過在CTV 上增加0.5～1.0 cm 的均勻邊緣來定義計劃靶體積。T4b 期患者的瘤床予以照射50.0～54.0 Gy的高劑量，范圍由術中手術夾的位置確定。正常組織限量為：脊髓最大劑量＜45 Gy，肺20 Gy 體積（V20）＜15%，小腸V45＜195 cc，心V30＜20%，肝平均劑量＜20 Gy，左右腎V20＜33%。放療期間的化療方案一般為卡培他濱（625～825 mg/m2）或替吉奧（41～60 mg）單藥口服，與放療同步，每周一至周五，2次/d，持續5周。輔助化療一般采用序貫模式，在放療前完成3～6 個周期，然后行5 周輔助放療，放療結束后1 個月內根據患者體能狀況決定是否繼續行0～3 個周期化療。

1.3 資料收集

收集患者的基線資料，包括年齡、性別、pTNM 分期、pT 分期、pN 分期（依據AJCC/UICC）、LNR、癌結節、病理組織類型、脈管癌栓、神經浸潤、腫瘤位置、胃切除方式。LNR=轉移性淋巴結數目/淋巴結總數目×100%。

1.4 隨訪方法

術后所有患者在第1 年每3 個月隨訪1 次，之后2 年內每6 個月隨訪1 次，而后每年隨訪1 次。隨訪截止日期為2021-12-15。隨訪檢查包括病史和體格檢查、實驗室檢查，包括血清腫瘤生物標志物［癌胚抗原（CEA）、CA19-9、CA724、CA242］，胸部、腹部和盆腔的計算機斷層掃描（CT）檢查，胃鏡檢查。如在輔助治療后疾病復發或轉移，大多數患者選擇姑息治療，如射頻治療、肝轉移的介入治療或放射治療、姑息化療或中藥治療。

隨訪患者總生存時間（OS）和DFS，OS 定義為從根治性手術至任何原因的死亡或末次隨訪。DFS 定義為根治性手術開始至首次進展、復發、末次隨訪或者疾病相關死亡的時間。

1.5 統計學方法

所有統計分析采用IBM SPSS?軟件版本22.0。采用Log-rank 檢驗比較不同基線資料患者5 年生存率和10 年生存率的差異；采用單因素Cox 比例風險回歸分析探究患者OS 和DFS 的影響因素，并選取P＜0.1 的因素進行多因素分析，以確定影響預后的獨立因素。選取多因素Cox 比例風險回歸分析篩選出的影響因素繪制列線圖，分析各預后相關因素對預后的預測價值。采用Kaplan-Meier 法繪制不同pTNM 分期、年齡、LNR、胃切除方式患者術后生存曲線。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者情況

共納入行術后輔助放療的Ⅲ期胃癌患者200 例，排除腫瘤分期資料不全、年齡不合適或者其他合并癥55 例，隨訪過程中失訪10 例，最終納入135 例患者。中位隨訪時間10.48 年；男97 例、女38 例；分期為ⅢA 期39 例，ⅢB 期56 例，ⅢC 期40 例；平均年齡（54.3±10.7）歲；中位OS：5.90 年，范圍：0.58～12.60年；中位DFS：4.70 年，范圍：0.31～12.60 年。

截至2021-12-15，5 年內復發70 例，死亡62 例，5 年無病生存率、總生存率分別為48.1%、54.1%；10年內復發74 例，死亡74 例，10 年無病生存率、總生存率均為45.2%（61/135）。

大部分患者的復發和死亡發生在5 年內。患者的平均放療劑量為45.0 Gy（范圍為45.0～50.0 Gy）；102 例（75.5%）患者完成了4～6 個化療周期（平均：5 個周期；中位數：5 個周期）。

Log-rank 檢驗結果顯示，不同年齡、性別、pN 分期、病理組織類型、脈管癌栓、神經浸潤患者5 年生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同pTNM 分期、pT 分期、LNR、癌結節、腫瘤位置、胃切除方式患者5年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

不同年齡、性別、pN 分期、癌結節、病理組織類型、脈管癌栓、腫瘤位置患者10 年生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同pTNM 分期、pT 分期、LNR、神經浸潤、胃切除方式患者10 年生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 不同基線資料患者5 年生存率和10 年生存率分析［例（%）］Table 1 Analysis of 5-year and 10-year survival rates of patients with different baseline data

2.2 胃癌患者OS 和DFS 影響因素的Cox 比例風險回歸分析

分別以Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者OS和DFS 為因變量（賦值：實測值），以患者基線資料為自變量，進行單因素和多因素Cox 比例風險回歸分析。單因素分析結果顯示，年齡、pTNM 分期、pT 分期、LNR、神經浸潤、胃切除方式可能是Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者OS 和DFS 的影響因素（P＜0.05）。進一步的多因素分析結果顯示，pTNM 分期、LNR、胃切除方式是Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者OS 和DFS 的獨立影響因素（P＜0.05），年齡是Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者OS 的獨立影響因素（P＜0.05），見表2～3。

表2 患者OS 影響因素的單因素、多因素Cox 比例風險回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Cox proportional risk regression analysis of factors influencing patients overall survival time

表3 患者DFS 影響因素的單因素、多因素Cox 比例風險回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Cox proportional risk regression analysis of factors influencing patients disease-free survival time

2.3 列線圖模型構建

基于多因素Cox 比例風險回歸分析篩選的影響因素，構建列線圖模型（圖1），擬合指數=0.69，準確度較好，表明年齡、pTNM 分期、LNR、胃切除方式對Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者預后有預測作用。

圖1 列線圖顯示臨床病理特征對預后的預測作用Figure 1 The predictive effect of clinical pathological features on prognosis in nomogram

2.4 復發情況

胃癌術后患者復發情況主要分為3 類：局部復發、腹腔或盆腔腹膜播散和遠處轉移。共54.8%（74/135）患者在隨訪中出現復發。輔助放化療患者中10 例（7.4%）局部復發（放射野內吻合口和淋巴結的復發），35 例（25.9%）患者出現腹、盆腔播散種植，37 例（27.4%）患者出現了遠處轉移（包括肺、肝、骨、腦等臟器）；部分患者發現了2 種類型以上的復發。

2.5 不同pTNM 分期、年齡、LNR、胃切除方式患者術后生存率分析

繪制不同pTNM 分期、年齡、LNR、胃切除方式患者術后生存曲線，見圖2～5，不同pTNM 分期、年齡、LNR、胃切除方式的Ⅲ期胃癌患者術后生存曲線比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖2 不同pTNM 分期胃癌患者術后生存曲線Figure 2 Postoperative survival curves of gastric cancer patients with different pathological LNM stagings

圖3 不同年齡胃癌患者術后生存曲線Figure 3 Postoperative survival curves of gastric cancer patients with different age groups

圖4 不同LNR 胃癌患者術后生存曲線Figure 4 Postoperative survival curves of gastric cancer patients with different LNRs

圖5 不同胃切除方式患者術后生存曲線Figure 5 Postoperative survival curves of gastric cancer patients with different gastrectomy methods

3 討論

本研究通過長期隨訪比較分析了影響D2 根治R0切除術后Ⅲ期胃癌行輔助放化療患者的臨床病理特征與預后相關的危險因素。由于新輔助治療會對患者術后分期和預后均會有影響，切緣陽性的患者預后也會更差，因此本研究設計排除了這2 類患者。Ⅲ期胃癌患者相對于Ⅰ、Ⅱ期預后更差，伴隨的高危因素更多，在我國初治的胃癌患者中占比更高。本研究長期隨訪數據表明，Ⅲ期胃癌患者總體5 年總生存率為54.1%，10 年總生存率為45.2%；5 年無病生存率為48.1%，10 年無病生存率為45.2%。絕大部分復發或死亡還是在5 年之內。另外一項研究通過隨訪5 235 例胃癌患者5～20 年生存情況，認為ⅢA 期應隨訪7 年，Ⅳ期應隨訪8 年，而ⅢB 期和ⅢC 期隨訪終點還不清楚［8］。本研究中多因素Cox 比例風險回歸分析結果表明，術后的pTNM 分期、LNR、胃切除方式是Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者OS 和DFS 的獨立影響因素（P＜0.05），年齡是Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者OS 的獨立影響因素（P＜0.05）。

在我國大多數患者在首診時被診斷為Ⅲ期胃癌，其生存率較低，因此這類患者可能需要更積極的多學科的綜合治療。有研究發現Ⅲ期胃癌患者的5 年生存率約為59%，其中ⅢA、ⅢB、ⅢC 期分別為73%、47%、28%［9］。與之相似，本研究結果表明Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者5 年總生存率為54.1%，其中ⅢA、ⅢB、ⅢC 期患者分別為71.8%、58.9%和30.0%，可見ⅢC 期患者預后較差，因此需要更多的探索來提高這類患者的生存率。本研究中5 年無病生存率為48.1%。近年來，新輔助化療的優化給局晚期患者（Ⅱ期和Ⅲ期）帶來了生存獲益，5 年無病生存率提高到61.2%［10］。新興的免疫治療也取得了一些成效，新輔助免疫治療聯合放化療可以提高局晚期胃癌患者的病理緩解情況［11］，但是否能轉化為提高生存率上還需要更多的研究去證實。

腫瘤的淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素。本研究發現，LNR ≤50%的患者預后明顯好于LNR＞50%的患者。且單因素、多因素Cox 比例風險回歸分析發現LNR＞50%仍是影響Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者的獨立危險因素。一項來自韓國的ARTIST2 研究納入了64%～72%的Ⅲ期D2 術后患者，認為添加了放療并不能帶來生存獲益，可能跟其LNR（13%）較低有關［4］。而本團隊之前的研究發現，在LNR＞50%的患者中，術后輔助放化療的患者相比于術后輔助化療者，OS 和DFS 并沒有獲益（P=0.140）［12］。此外，國內一項關于D2 胃切除術后患者的研究發現N3 期患者不能從輔助放化療中獲益［13］。另外一篇來自真實世界、多中心回顧性研究納入了230 例D2 術后胃腺癌患者，雖然輔助放化療組OS 高于化療組，但是差異無統計學意義［14］。這些可能是因為淋巴結轉移較多的患者（LNR＞50%或者N3 期）預后較差，遠處轉移的風險較局部復發的風險更高，增加局部治療的手段（如輔助放療）可能不影響患者預后。對于LNR 高的患者可能需要更高的隨訪頻率。LNR ≤50%的患者可能是潛在獲益人群，但是LNR 過低也不能帶來生存獲益，因為這類患者的預后相對較好，不需要高強度的輔助治療手段。因而LNR 在什么區間范圍更能受益可能還需要更多的點對點研究。

本研究發現全胃切除的Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者預后更差，5 年總生存率為28.6%，明顯低于次全胃切除（60.7%），可能跟全胃切除患者的腫瘤位置、大小及淋巴結轉移范圍和術后生活質量有關。Meta 分析也表明，對于遠端胃癌，次全胃切除相對于全胃切除有更好的生存優勢［15］。另外，胃食管結合部腫瘤的腫瘤中心距離≤3 cm，腫瘤大小≤7 cm，不是肉眼可見的Ⅳ型腫瘤，且沒有漿膜侵犯，可以作為位于胃上1/3 的晚期胃癌的近端胃切除術的指征，否則推薦全胃切除術［16］。可見全胃切除的患者預后危險因素更多，也可能是其預后差的原因之一。我國一項納入776 例胃癌D2 根治術的未行輔助放療患者的研究顯示，其中局部復發率為37.3%，包括區域淋巴結的復發19.4%，吻合口復發率6.2%，瘤床復發率1.4%，遠處復發為29.0%，腹膜轉移為7.3%；其中346 例Ⅲ期胃癌，復發率為63.6%［17］。本研究長期隨訪10 年的研究結果發現，Ⅲ期胃癌的復發率為54.8%，低于上述研究。其中，7.4%的患者局部復發，25.9%患者出現腹膜轉移，27.4%患者出現了遠處臟器轉移，可能與本研究納入人群均行術后輔助放療有關，降低了局部的復發率。目前認為可通過一些新的手段來預測根治性手術后患者復發的問題，如用基因組學預測腹膜轉移的研究［18］、系統免疫炎癥指數（中性粒細胞×血小板/淋巴細胞）［19］等。

NCCN 指南表明，年輕的胃癌患者可能更容易發生復發［7］。年齡是一個高危因素。本研究發現年輕的患者預后更差。胃癌的分子復雜性和異質性，包括腫瘤間和腫瘤內的分子復雜性和異質性，使得研究者們尋找早期發現和診斷胃癌特異性生物標志物障礙重重。與傳統胃癌相比，基因測序技術也表明早發性胃癌具有不同的基因突變特點［20］。本研究分別以60 歲和40 歲為分界進行分析，發現≤40 歲的患者預后更差。亞組分析顯示，≤40 歲患者比＞60 歲患者的預后更差。列線圖也可以看到年齡越低，所占分值越大，對預后的影響也越大。另一篇納入了1 131 例胃癌患者的研究也表明，年齡是獨立預后因素，年紀越輕預后越差［21］。因此對年輕的患者可能需要更高強度的治療和更密集的隨訪。本研究是一項回顧性單臂觀察性研究，樣本量有限，部分數據不全，可能存在選擇偏倚。

4 小結

大部分Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者復發或死亡主要在5 年內。pTNM 分期、LNR 和胃切除方式是影響Ⅲ期胃癌D2 根治術后輔助放化療患者預后的影響因素，針對具有高危因素的患者可能需要更密切的隨訪和更多的個體化治療策略。

作者貢獻：馬桂芬負責論文起草、統計分析并修改；章倩和劉娟負責患者納入和隨訪，資料收集；孫菁負責患者納入及分析及思路撰寫；林根來負責論文設計和修改，并對文章負責。

本文無利益沖突。