定量CT評估肌肉減少癥和脂肪組織含量與肝癌TACE聯(lián)合PD-1單抗治療預(yù)后的相關(guān)性

熊柏柱,侯昌龍,高飛,王傳彬,付寶月,吳昱霖,周磊

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一[1]。對于中晚期HCC經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是主要治療方法,TACE對腫瘤造成的缺血性和細胞毒性損傷有助于激發(fā)針對腫瘤相關(guān)抗原的T細胞反應(yīng),使程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)單抗活性增強[2]。因此,TACE聯(lián)合PD-1單抗被認為是HCC治療的新方法[3]。鑒于中晚期HCC治療方式的多樣化,早期評估預(yù)后對HCC患者臨床個體化方案的制定有重要價值。既往研究表明,大多數(shù)肝癌患者會因為年齡、肝硬化及腫瘤的消耗引起身體體質(zhì)的變化,繼而引發(fā)肌肉減少癥和脂肪消耗等并發(fā)癥,腫瘤患者的營養(yǎng)狀態(tài)尤其是脂肪組織的含量可能會影響免疫治療的預(yù)后[4]。定量CT(quantitative computed tomography,QCT)作為一種無創(chuàng)且快速的檢查手段,可以與常規(guī)CT檢查結(jié)合,滿足影像診斷同時準確測量肌肉和脂肪組織含量[5]。本研究回顧性分析TACE聯(lián)合PD-1單抗治療的HCC患者臨床和影像資料,探討QCT評估治療前肌肉和脂肪組織含量與治療預(yù)后的關(guān)系。

材料與方法

1．研究對象

回顧性收集2019年1月-2022年1月于中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院TACE聯(lián)合PD-1單抗治療的HCC患者96例,所有患者首次聯(lián)合治療前1個月內(nèi)接受CT掃描。納入標準:①巴塞羅那分期(barcelona clinic liver cancer,BCLC)為B/C期;② 存在一個或多個在CT/MRI動脈期成像增強的病灶作為靶病灶。排除標準:①CT檢查范圍未包括L3椎體平面(n=15);②成像質(zhì)量無法測量身體成分面積(n=4)。研究最終納入77例患者。

2．掃描方法和身體成分的測量

所有患者在TACE聯(lián)合PD-1單抗治療前采用GE Discovery 750 HD CT掃描,掃描參數(shù):管電壓120 kV,管電流250 mAs,旋轉(zhuǎn)時間0.8 s,螺距1.375,掃描層厚5 mm,視野50 cm×50 cm。掃描完成后,將圖像上傳至QCT Pro工作站(Mindways,USA)。使用QCT Pro軟件中“Tissue composition”功能的“Auto snake”自動獲得L3水平總脂肪面積(total adipose tissue area,TATA)、皮下脂肪面積(subcutaneous adipose tissue area,SATA)和內(nèi)臟脂肪面積(visceral adipose tissue area,VATA)。在同一層面手動劃分所有骨骼肌(腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌和腹內(nèi)斜肌)的總面積[6],即L3層面骨骼肌橫截面積(L3 skeletal muscle area,L3 SMA),見圖1。上述測量過程由1名影像科主治醫(yī)師獨立測量,并經(jīng)1名影像科高級職稱醫(yī)生評估測量過程無誤。將TATA、SATA、VATA和L3 SMA除以身高的平方標準化,得到總脂肪指數(shù)(total adipose tissue index,TATI)、皮下脂肪指數(shù)(subcutaneous adipose tissue index,SATI)、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adipose tissue index,VATI)和骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)。肌肉減少癥(sarcopenia,SA)采用Martin等[7]的標準,其定義為:女性,SMI<41 cm2/m2;男性,BMI<25 kg/m2時,SMI<43 cm2/m2,BMI≥25 kg/m2時,SMI<53 cm2/m2。

3．治療方案

TACE過程如下:采用改良Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺并置入導(dǎo)管鞘,隨后將導(dǎo)管插入腫瘤供血動脈,行DSA造影明確病灶后,于腫瘤供血動脈注入奧沙利鉑(100～200 mg),再注入鹽酸表柔比星(10～40 mg)與罌粟乙碘油(10～20 mL)制成的乳化劑適量進行腫瘤栓塞,后使用明膠海綿顆粒適量加強栓塞。TACE后一周內(nèi)使用PD-1單抗(卡瑞利珠單抗或信迪利單抗),劑量為200 mg/次,每3周為1個治療周期。

4．隨訪和療效評估

在聯(lián)合治療后每2～3個月進行一次增強CT/MRI檢查。根據(jù)實體瘤改良反應(yīng)評估標準(mRECIST),與治療前相比,所有靶病灶均未見動脈期增強,則為完全緩解(complete response,CR);靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和減少≥30%,則為部分緩解(partial response,PR);靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和減少<30%或增加<20%,則為疾病穩(wěn)定(stable disease,SD);靶病灶增強掃描動脈期的直徑之和增加≥20%,或出現(xiàn)新發(fā)病灶,則為疾病進展(progressive disease,PD)。免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse event,irAE)根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準(CTCAE)5.0版本評估。無進展生存期(progression-free survival,PFS)定義為從首次聯(lián)合治療開始到疾病進展或患者死亡的時間。總生存期(overall survival,OS)為首次聯(lián)合治療開始到患者死亡或隨訪截止時間(2022年8月1日)。

5．統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

1．臨床資料

本研究共納入77名HCC患者,男66例,女11例,平均年齡(56.17±10.85)歲,體重指數(shù)(22.51±3.19) kg/m2。PD-1單抗治療2～24周期,中位數(shù)6周期。

對測量的身體成分參數(shù)標準化后,TATI為( 81.14±44.18) cm2/m2,SATI為(30.94±18.70) cm2/m2,VATI為(50.20±27.78) cm2/m2。通過繪制ROC曲線計算TATI、SATI和VATI最佳截斷點為61.75 cm2/m2、30.52 cm2/m2和61.52 cm2/m2。男性的SMI為(48.03±7.34) cm2/m2,女性的SMI為(40.96±4.76) cm2/m2,肌肉減少癥的總體發(fā)生率為51.9%(40/77)。根據(jù)實體瘤改良反應(yīng)評估標準,治療期間腫瘤反應(yīng)分別為PR 29例(37.7%),SD 34例(44.2%),PD 14例(18.2%),客觀緩解率(ORR)為29例(37.7%)。

2．肌肉減少癥和非肌肉減少癥患者臨床資料比較

77例患者中共有40例肌肉減少癥,37例非肌肉減少癥。有和沒有肌肉減少癥的患者在是否有肝硬化差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),有和沒有肌肉減少癥的患者在年齡、BMI、BCLC分期、Child-Pugh分級、血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤大小和腫瘤數(shù)目等方面的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 肌肉減少癥和非肌肉減少癥患者臨床資料比較

3．無進展生存期的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示腫瘤直徑、腫瘤血供類型、TATI、SATI和肌肉減少癥與HCC患者TACE聯(lián)合PD-1單抗治療的PFS顯著相關(guān)(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示腫瘤直徑(HR=2.256,95%CI:1.453～3.819,P=0.001)、SATI(HR=0.330,95%CI:0.146～0.745,P=0.008)和肌肉減少癥(HR=2.386,95%CI:1.446～3.935,P=0.001)是PFS的獨立預(yù)后因素(表2)。肌肉減少癥、低SATI和腫瘤直徑≥5 cm接受TACE聯(lián)合PD-1單抗治療的肝細胞癌患者PFS不佳相關(guān)。患者中位PFS,高SATI者明顯長于低SATI者[8.5(95%CI:5.9～11.3) 月 vs. 4.6(95%CI:2.9～6.0)月,P<0.001];非肌肉減少癥者要長于肌肉減少癥者[9.0(95%CI:5.9～12.2)月 vs. 4.9(95%CI:2.9～6.0)月,P=0.001],其生存曲線見圖2。

圖1 定量CT身體成分測量示意圖。a)定位L3椎體水平;b)測量 L3椎體層面皮下脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積和總脂肪面積;c)測量L3椎體層面椎體周圍肌群面積;d)測量L3椎體層面腹部肌群面積。

圖2 所有患者PFS的Kaplan-Meier曲線。a)高皮下脂肪指數(shù)與低皮下脂肪指數(shù)患者的PFS;b)肌肉減少癥和非肌肉減少癥患者的PFS。

表2 無進展生存期的單因素和多因素分析結(jié)果

4．總生存期對比分析

截至止隨訪時間,全部患者中共有52(52/77,67.5%)例患者死亡,中位生存時間為16.7月(95% CI:12.4～20.1)。患者總生存期,非肌肉減少癥者要長于肌肉減少癥者[中位OS:19.5(95%CI:16.3～25.5)月 vs. 10.4(95%CI:7.3～18.4)月,P<0.05]、高 SATI患者長于低SATI患者[中位OS:19.5(95%CI:11.9～25.5)月 vs. 13.0(95%CI:5.9～18.5)月,P<0.05]。對肌肉減少癥和SATI進行組合行分析,分為三個亞組:非肌肉減少癥合并高SATI組(23例)、肌肉減少癥或低SATI組(33例)、肌肉減少癥合并低SATI組(21例),結(jié)果顯示非肌肉減少癥合并高SATI組的1年和2年生存率分別為73.9%和65.1%;肌肉減少癥或低SATI組1年和2年生存率分別為60.1%和30.0%;肌肉減少癥合并低SATI組1年和2年生存率分別38.1%和0;非肌肉減少癥合并高SATI組生存率明顯高于其他兩組,而肌肉減少癥合并低SATI組的生存率最差,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),生存曲線見圖3。

討 論

肌肉和脂肪組織含量是腫瘤患者預(yù)后的重要預(yù)測指標之一[8]。骨骼肌是人體最大的器官,具有調(diào)節(jié)全身代謝、炎癥和胰島素抵抗的作用[9]。腫瘤患者由于年齡、飲食攝入減少、惡液質(zhì)狀態(tài)或腫瘤細胞釋放的促炎性細胞因子等因素影響,引起骨骼肌消耗導(dǎo)致肌肉減少癥[10]。已有文獻對肌肉減少癥與肝癌患者治療預(yù)后相關(guān)性進行報道,如Lanza等[11]對肝細胞癌患者TACE治療的預(yù)后與肌肉減少癥之間的關(guān)系進行研究,結(jié)果表明肌肉減少癥與TACE術(shù)后死亡率增加有關(guān);Nishikawa等[12]研究發(fā)現(xiàn),在索拉非尼治療的肝癌患者中,肌肉減少癥患者的生存時間要明顯低于非肌肉減少癥患者;Yang等[13]發(fā)現(xiàn)肌肉減少癥與肝癌患者肝切除術(shù)后的短期預(yù)后不良相關(guān)。另外,有研究提示脂肪組織的含量會影響腫瘤患者免疫治療的療效[14],如Makrakis等[15]研究發(fā)現(xiàn)低皮下脂肪含量的非小細胞肺癌患者接受免疫治療生存率更差。但是,目前關(guān)于肌肉減少癥和脂肪組織含量與肝癌TACE聯(lián)合免疫治療預(yù)后相關(guān)性的研究較少。基于此,本研究探討肝細胞癌患者治療前肌肉減少癥和脂肪組織含量與TACE聯(lián)合PD-1單抗治療預(yù)后的相關(guān)性。

L3椎體層面的骨骼肌總面積與全身骨骼肌含量相關(guān)性最高[16],可以很好地評估肌肉減少癥。本研究使用QCT測量L3椎體層面所有骨骼肌(腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌和腹內(nèi)斜肌)總面積,肌肉減少癥的發(fā)病率為51.9%(44/77)。肝癌患者由于肝硬化和肝功能異常等慢性肝病影響會更易患上肌肉減少癥[17],這在本研究中也得到證實,即具有肝硬化背景的HCC患者肌肉減少癥發(fā)病率(39/68,57.4%)要明顯高于沒有肝硬化背景的肝癌患者(1/9,11.1%)。本研究多因素Cox回歸分析顯示HCC患者TACE聯(lián)合PD-1單抗治療前患有肌肉減少癥是預(yù)后的獨立影響因素,提示肌肉減少癥患者預(yù)后較差,這與先前研究結(jié)論一致。

本研究通過QCT測量總脂肪、內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪面積。多因素分析表明,三種脂肪成分中皮下脂肪指數(shù)是影響PFS的獨立因素。高SATI(SATI>30.52 cm2/m2)患者TACE聯(lián)合PD-1單抗治療的中位PFS和OS明顯高于低SATI(SATI≤30.52 cm2/m2)患者(8.5月 vs. 4.6月,19.5月 vs. 13.0月)。SATI高說明該類患者具有較好的營養(yǎng)狀態(tài),可以更好地抵御腫瘤帶來的能量消耗[18]。皮下脂肪組織是瘦素分泌的主要來源,研究表明瘦素可以直接誘導(dǎo)T細胞上的PD-1受體表達,更容易被PD-1單抗阻斷,從而改善免疫治療的反應(yīng)[19],使患者生存獲益。

此外,本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥5 cm的患者短期內(nèi)對于TACE聯(lián)合PD-1單抗治療預(yù)后更差。肝細胞癌的腫瘤負荷,是治療選擇中的主要問題。既往研究表明[20],與腫瘤直徑小和單個腫瘤的患者相比,腫瘤直徑大且腫瘤多發(fā)的患者預(yù)后較差,腫瘤大小和數(shù)量是HCC病例的潛在預(yù)后因素,與腫瘤的分期密切相關(guān),無論局部區(qū)域或全身治療,本研究結(jié)論與先前研究一致[21,22],腫瘤直徑≥5 cm的患者預(yù)后較差。

本研究的局限性:①手動勾畫肌肉面積與真實情況的誤差難以完全消除;②治療前未在本院行CT檢查或CT圖像無法分析的患者不包括在本研究中,可能會引起選擇偏倚。

綜上所述,肌肉減少癥、皮下脂肪指數(shù)及腫瘤直徑是肝細胞癌患者TACE聯(lián)合PD-1單抗治療的獨立預(yù)后因素,尤其是定量CT評估的肌肉減少癥和低皮下脂肪含量與此類患者預(yù)后不良相關(guān)。