2型糖尿病對非缺血性擴張型心肌病患者左心室應變影響

闞傲,李淑豪,劉巧,陶欣慰,龔良庚

非缺血性擴張型心肌病(non-ischemic dilated cardiomyopathy,NIDCM)是單側或雙側心腔擴大伴收縮功能障礙,但排除負荷異常(高血壓、瓣膜病)及冠狀動脈疾病的心肌病[1]。NIDCM患者的主要病理改變為血管周圍及間質纖維化[2]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)可致心肌間質纖維化程度進一步加重[3]。NIDCM及T2DM均可導致左室形態、功能及組織特征改變,最終進展為心力衰竭。近期研究表明,合并T2DM將使NIDCM患者的預后進一步惡化[4],但合并T2DM對NIDCM患者左室功能、結構、心肌運動及組織特征的影響尚需要進一步探究。心臟磁共振組織追蹤技術(cardiovascular magnetic resonance feature tracking technology,CMR-FT)可基于心臟電影序列定量測量心肌整體及節段應變。心肌應變可準確反映心肌細微的運動變化,在射血分數降低前識別心肌早期結構及功能改變,且與多種心肌病的預后相關[5-8]。延遲釓增強(late gadolinium enhancement,LGE)成像是目前CMR最常用的表征心肌組織纖維化的方法。本研究通過CMR-FT技術及LGE成像評估T2DM對NIDCM患者左室功能、應變及組織特征的影響,探究NIDCM應變的獨立臨床預測因子,為NIDCM患者的風險分層及臨床管理提供更多依據。

材料與方法

1．一般資料

回顧性收集2018年6月-2022年1月在本院接受CMR檢查確診且合并T2DM的NIDCM患者18例[NIDCM(T2DM+)組],年齡及性別匹配的無T2DM病史的NIDCM患者20例[NIDCM(T2DM-)組]以及健康受試者20例(健康對照組)。NIDCM患者納入標準:左心室或雙心室收縮功能不全[左室射血分數(left ventricle ejection fraction,LVEF)<45%]伴心室擴張,且排除負荷異常、冠狀動脈狹窄等疾病[5]。NIDCM患者排除標準:①排除先天性心臟病(如心臟瓣膜病、肥厚性心肌病、左室心肌致密化不全)、缺血性心臟病、急性心肌炎、其他代謝疾病等所致心臟增大;②梗死形式LGE即心內膜下及透壁型LGE[9];③圖像偽影大,干擾診斷;④臨床資料不全。對照組納入標準:①無心血管疾病病史;②CMR檢查正常。最終共納入38例NIDCM患者,男27例,女11例,年齡31～87(56.32±12.81)歲。健康對照組共納入20例,男14例,女6例,年齡34～79,平均(57.95±22.5)歲。收集所有受試者的臨床資料包括糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)、B型利鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等生化指標。本研究經過本院醫學倫理委員會批準(批準文號:IIT-2022-175),免除受試者知情同意。

2．CMR掃描方案

采用GE 3.0T磁共振掃描儀(Signa HDxt,Discovery MR750W,America),所有圖像結合心電門控和呼吸門控進行采集。心臟電影序列:采用快速平衡穩態自由進動序列獲取心臟標準短軸、兩腔、三腔及四腔心的電影圖像,掃描參數:TR 3.9 ms,TE 1.6 ms,視野38 cm×38 cm;重建矩陣256×256,翻轉角55°,層厚6 mm,層間距0 mm。LGE序列采用反轉恢復快速梯度回波序列,靜脈注射對比劑加樂顯(拜耳藥業,德國)后延遲8～10 min,開始掃描心臟標準短軸、兩腔及四腔心,短軸覆蓋左心室基底部至心尖部范圍。對比劑劑量0.2 mmol/kg,注射流率3 mL/s,并使用10～20 mL生理鹽水沖管。

3．圖像后處理

CMR原始圖像導入后處理軟件CVI 42(Circle Cardiovascular Imaging,Calgary,Canada),心功能分析依據左室短軸電影序列,采用自動追蹤技術勾畫左室收縮及舒張末期心內外輪廓,若輪廓追蹤不準則手動調整,心功能參數包括LVEF、左室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDV)、左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室質量(left ventricular mass,LVM)。應用Strain應變模塊進行心肌應變后處理。應變分析是依據左室短軸、長軸(兩腔、三腔及四腔)電影序列,于左室舒張末期勾畫左室心內外膜(圖1)。在左室短軸位室間隔上標出心肌分段參考點,將左室分為基底部、中間部及心尖部,得到心肌整體及各節段的應變值,應變參數包括3D整體及節段的徑向應變(radial strain,RS)、周向應變(circumferential strain,CS)及縱向應變(longitudinal strain,LS),見圖2。由一名有5年以上心血管疾病診斷經驗的放射科主治醫師判斷有無LGE、LGE位置(室間隔、游離壁、室間隔伴游離壁)、LGE模式,并應用組織信號強度模塊,逐層勾畫左室心內膜、外膜邊界,以同一層面內正常心肌為參考,將超出正常心肌5倍標準差以上的區域定義為延遲強化區域,最后自動獲得LGE范圍(延遲強化區域的質量與左室心肌質量的比值),見圖3。

4．統計學分析

圖1 CMR-FT左室應變測量示意圖。a)左室舒張末期短軸位;b)長軸位四腔心;c)三腔心;d)兩腔心。紅色為左心室心內膜線,綠色為左心室心外膜線。

圖2 女,67歲,非缺血性擴張型心肌病合并糖尿病。a)左室徑向的時間-整體應變曲線圖;b)左室周向的時間-整體應變曲線圖;c)左室縱向的時間-整體應變曲線圖;d)左室基底部、中間部及心尖部徑向的時間-局部應變曲線圖;e)左室基底部、中間部及心尖部周向的時間-局部應變曲線圖;f)左室基底部、中間部及心尖部縱向的時間-局部應變曲線圖。

結 果

1．一般臨床資料

根據T2DM病史將NIDCM組患者分為NIDCM(T2DM-)組、NIDCM(T2DM+)組。三組的一般臨床資料見表1。三組年齡、性別、身高、體重、體表面積(body surface area,BSA)、心率及血脂異常差異均無統計學意義(P>0.05)。NIDCM(T2DM+)組HbA1c、高血壓患病率高于NIDCM(T2DM-)組及對照組,差異有統計學意義(P均<0.01)。NIDCM(T2DM+)組eGFR顯著低于對照組(P=0.006),兩組NIDCM患者BNP均顯著高于對照組(P均<0.001),但兩組NIDCM患者間BNP、eGFR無顯著差異(P>0.05)。

圖3 男,68歲,非缺血性擴張型心肌病合并糖尿病。a)釓延遲強化短軸圖像示左室壁中層廣泛環形強化;b、c)延遲強化下左室心肌信號強度>正常心肌+5SD區域,定義為延遲強化區域(圖中黃色部分所示);d)延遲強化范圍牛眼圖,最終強化范圍為13.6%(延遲強化區域的質量與左室心肌質量的比值)。

表1 NIDCM組與對照組的一般臨床資料比較

表2 NIDCM組與對照組常規心功能指標比較

2．常規心功能參數及LGE

兩組NIDCM患者LVEDV/BSA、LVESV/BSA、LVM/BSA 均較對照組增高(P<0.001),LVEF、LVSV/BSA較對照組減低(P<0.001、P=0.046),差異有統計學意義。但兩組NIDCM患者間常規心功能參數及LGE陽性比例差異均無統計學意義(表2)。

3．左室3D整體及節段應變指標

NIDCM(T2DM+)、NIDCM(T2DM-)及健康對照組的左室3D整體及節段應變分布見表3。兩組NIDCM患者各方向整體及節段應變值均較對照組降低,差異有統計學意義(P值均<0.001)。NIDCM(T2DM+)組心尖部CS、LS及整體CS均較NIDCM(T2DM-)組降低,差異有統計學意義(P值均<0.05),兩組NIDCM患者間其余應變指標無顯著差異。

表3 NIDCM組與對照組左室應變指標比較

NIDCM患者的左室3D整體及節段應變示意圖見圖2。

4．兩組NIDCM患者左室LGE分布特征

兩組患者LGE陽性率差異無統計學意義(P=1.000,表4)。兩組NIDCM患者LGE更易表現為室間隔及游離壁同時受累,且肌壁間受累更常見,但Fisher-Freeman-Halton檢驗及卡方檢驗證實LGE位置分布在兩組間差異無統計學意義(P=0.274)。雖然NIDCM(T2DM+)組患者的LGE范圍稍大,但兩組間差異無統計學意義(P=0.292)。

表4 兩組NIDCM患者左室LGE分布特征比較

5．NIDCM患者左室整體應變變化的預測因子

將本次研究中納入的臨床變量及LGE陽性率、LGE范圍納入一元線性回歸分析,判斷NIDCM患者左室整體應變的重要臨床預測因子,結果提示T2DM為左室整體CS(β=0.35,P=0.031)和LS(β=0.354,P=0.029)的重要臨床預測因子(表5)。

討 論

T2DM是冠心病患者發生心衰的主要危險因素,但T2DM是否會加重NIDCM等非冠狀動脈疾病的心衰風險尚不清楚[10],因此本研究通過CMR-FT及LGE技術定量、定性評估T2DM對NIDCM患者的左室結構、功能、應變及組織特征的影響,進一步闡述T2DM對NIDCM患者的不良影響。本研究發現盡管合并與不合并T2DM的NIDCM患者LVEF、LVCI等常規心功能參數及LGE特征均無顯著差異,但CMR-FT技術發現合并T2DM將導致NIDCM患者整體及節段應變進一步下降,且一元線性回歸分析顯示T2DM為左室整體RS、CS下降的獨立預測因子。

表5 NIDCM組左室應變指標與相關臨床指標一元線性回歸分析

心室的舒縮運動是包含縱向、徑向以及周向在內的整體協調運動,基于心臟電影序列的CMR-FT技術可精準定量評估心肌整體及節段運動,得到不同部位、不同時相的多參數心肌應變數據,提供了較LVEF等傳統心功能參數更高的臨床價值[11]。在本次研究中兩組NIDCM患者的整體及節段左室應變均較健康對照組明顯降低,這與既往研究結果一致[12-15]。

合并T2DM的NIDCM患者心臟改變的潛在機制十分復雜,尚不完全清晰,在心肌組織學方面,合并T2DM的NIDCM患者肌原纖維溶解,心肌線粒體變性加重,導致心肌進一步纖維化[16],這可能是本次研究中NIDCM(T2DM+)組患者較NIDCM(T2DM-)組患者LGE范圍稍大的原因。但兩組之間LGE陽性率、位置、分布模式均無顯著差異,未來需要更多大樣本進一步探究T2DM對NIDCM患者心肌纖維化等組織特征的影響。

在心肌代謝方面,DCM患者心肌攝取和利用底物由脂肪酸向葡萄糖轉化,但在心臟負荷增加時無法增加相應葡萄糖攝取。合并T2DM將導致NIDCM患者心肌活性氧水平增高至5倍,降低心肌代謝敏感度,加重NIDCM患者心肌代謝異常,導致心肌順應性減弱及心肌應力降低[17,18],這可能是本次研究中NIDCM(T2DM+)患者整體CS、心尖部CS和LS較NIDCM(T2DM-)患者顯著降低的原因。但Shen等[19]通過CMR-FT技術發現合并T2DM將導致NIDCM患者3個方向的整體應力值均進一步顯著降低,造成這種差異可能的原因是既往研究中左室整體LS在LVEF下降前便出現降低,此時整體CS將不同程度增加,代償性維持正常LVEF[20,21]。而本次研究中兩組NIDCM患者LVEF均顯著降低(均<30%,且未見明顯差異),因此整體CS失去代償作用而降低,且合并T2DM將進一步加重整體CS,這表明在LVEF顯著降低的NIDCM患者中整體CS可較LVEF更敏感發現心肌運動損傷,為臨床的早期診斷及治療提供更可靠的依據。本研究不但探討了T2DM對NIDCM患者整體應力的影響,也探討了相應節段應力的損傷,在本次研究中合并T2DM導致心尖部CS和LS進一步顯著降低,可能的原因是心尖部心肌纖維走形復雜,斜行走形的心外膜下心肌于心尖處轉入深層,延續為心內膜下心肌,故心尖部心肌纖維走行較復雜,較基底部、中間部運動穩定性差[14],因此心尖部應力受T2DM所致心肌異常代謝影響更顯著。

一元線性回歸分析結果提示T2DM病史為左室整體LS、CS下降的重要臨床預測因子。Shu等[7]研究發現整體CS是重度擴張性心肌病患者(LVEF<35%)風險分層及結局預測的有力指標,預測能力強于LVEF。而Li等[22]研究發現整體LS降低是LVEF≥35%的NIDCM患者發生心衰再入院、全因死亡等復合不良終點事件的重要獨立預測因子。而本次研究中T2DM病史為左室整體CS、LS下降的重要臨床預測因子,這提示應加強合并T2DM的NIDCM患者的臨床管理,嚴格監測并調控血糖,在出現不可逆性惡性心衰前給予患者積極治療,降低死亡率,改善患者預后。在既往的研究中HbA1c亦為左室整體應力下降的獨立預測因子[4,19],但在本研究中由于合并T2DM的NIDCM患者的人數較少,且均規律服用藥物,血糖水平控制尚可,HbA1c均較正常值稍高,對于左室整體應力不具有預測價值。在接下來的研究中將繼續收集相關患者,擴大樣本量,根據HbA1c水平進一步分組,探究HbA1c對NIDCM患者應變的影響。

本研究存在以下幾點局限性:①本次研究納入的NIDCM(T2DM+)患者數量較少,無法根據糖尿病病程、血糖控制情況、HbA1c水平等進一步分組,未來將進一步擴大樣本量,進一步探究T2DM對NIDCM患者應變的影響;②為保證統計結果的穩健性,本次研究未進行多因素線性回歸分析,接下來研究中將擴大樣本量,探究NIDCM患者左室應力的獨立預測因子;③本研究為單中心小樣本研究,部分患者隨訪時間較短,不良心血管事件發生較少,無法探究T2DM對NIDCM患者預后的相關性。

本次研究結果顯示T2DM將導致NIDCM患者左室整體及節段應變進一步惡化,且在調整混雜因素后,T2DM仍為NIDCM患者左室整體RC、CS的獨立預測因子。