多參數(shù)MRI預(yù)測彌漫型IgG4相關(guān)眼眶病療效的初步研究

云雨婷, 王永哲,王紫儀,柳睿,馬建民,楊本濤

IgG4相關(guān)疾病是一種廣泛累及全身多個(gè)系統(tǒng)及器官的非特異性炎性自身免疫疾病,累及眼眶時(shí)稱為IgG4相關(guān)眼眶病(IgG4-related orbital disease,IgG4-ROD),根據(jù)病變累及眶內(nèi)結(jié)構(gòu)的范圍將其分為兩種類型[1]:局限型,病變僅累及淚腺;彌漫型,除淚腺外,至少有眼外肌、神經(jīng)等一個(gè)眶內(nèi)結(jié)構(gòu)受累。IgG4-ROD的一線治療藥物為糖皮質(zhì)激素,絕大多數(shù)患者,尤其是早期、初診患者藥物治療效果良好,部分患者在糖皮質(zhì)激素減量期間或停藥后易復(fù)發(fā),研究該疾病復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有助于為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者提前制定個(gè)性化的治療方案,目前相關(guān)研究主要集中于臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括男性、年輕患者、多器官受累等常提示易復(fù)發(fā)[2-6]。既往研究顯示影像學(xué)檢查對于IgG4-ROD的診斷具有重要價(jià)值,但在預(yù)測患者預(yù)后的應(yīng)用潛力仍不清,目前尚未見到相關(guān)影像學(xué)報(bào)道。鑒于此,本研究通過全面分析彌漫型IgG4-ROD患者結(jié)構(gòu)和功能MRI的各項(xiàng)指標(biāo),旨在探討MRI在預(yù)測該病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

材料與方法

1．研究對象

回顧性分析2012年1月-2020年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院確診的85例彌漫型IgG4相關(guān)眼眶病患者的眼眶MRI資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床和病理診斷為IgG4相關(guān)眼眶病;②MRI檢查病變除累及淚腺外,須有眼外肌、神經(jīng)等至少一個(gè)結(jié)構(gòu)受累;③臨床規(guī)律治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn):①圖像質(zhì)量差,不能滿足診斷需要;②有眼部外傷、手術(shù)史的患者;③病例失訪。入組85例患者,其中男47例,女38例,年齡10～80歲,平均(51.7±13.7)歲。

2．MRI檢查方法

采用GE 3.0T MR掃描儀,采用相控陣頭線圈,患者仰臥位,85例患者中45例僅接受T1WI和T2WI掃描,40例接受平掃、增強(qiáng)T1WI及DWI檢查。掃描參數(shù):橫軸面快速自旋回波(fast spin echo,FSE)T1WI、T2WI和冠狀面T1WI,層厚2 mm,層間距0.5 mm,矩陣386×265,激勵(lì)次數(shù)2次,視野180 mm×180 mm,T1WI:TR 400 ms,TE 10 ms,T2WI:TR 3500 ms,TE 120 ms;橫軸面DWI,采用SE平面回波(echo planar imaging,EPI)序列,b值為0、1000 s/mm2,TR 6000 ms,TE 64～76 ms,激勵(lì)次數(shù)為2次,視野180 mm×180 mm,翻轉(zhuǎn)角90°,層厚3.0 mm,層間距0.3 mm,矩陣128×128。增強(qiáng)掃描采用對比劑釓噴替酸葡甲胺(Gd-TDpA,469 mg/mL)0.1 mmol/kg,采用高壓注射器經(jīng)靜脈注射,注射流率3 mL/s,對比劑注射后注射生理鹽水20 mL,注射流率2 mL/s。序列包括:橫軸面T1WI脂肪抑制,層厚2 mm,TR 716 ms,TE 10 ms,矩陣512×512,FOV 180 mm×180 mm;冠狀面T1WI脂肪抑制,層厚2 mm,TR 543 mm,TE 16 mm,矩陣512×512,FOV 220 mm×189 mm;矢狀面掃描層厚2 mm,TR 380 mm,TE 11 mm,矩陣228×223,FOV 160 mm×160 mm。

3．圖像分析

MRI常規(guī)序列圖像評估:在PACS系統(tǒng)中,由兩位頭頸影像醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行評估,觀察內(nèi)容包括:眼眶病變的位置、形態(tài)、信號強(qiáng)度、邊界;眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)(淚腺、眼外肌、眶隔脂肪、眼瞼、眼球等)受累的情況;掃描范圍內(nèi)眼眶外頭頸部其他結(jié)構(gòu)(鼻腔鼻竇、鼻咽、小涎腺、軟腭、腦膜等)受累情況;顱神經(jīng)分支(額神經(jīng)、眶下神經(jīng)、上頜神經(jīng)、翼管神經(jīng)、腭大神經(jīng)、下頜神經(jīng)、鼻睫神經(jīng))受累情況(圖1a、1c、1d、2b);病變累及雙側(cè)眼眶時(shí),選擇病變范圍較大側(cè)進(jìn)行評價(jià)。

常規(guī)DWI圖像后處理及ADC值測量:DWI圖像應(yīng)用GE AW 4.6工作站進(jìn)行處理,由Functiontool軟件分析,參考常規(guī)序列平掃及增強(qiáng)后的MRI圖像,在b=1000 s/mm2的圖像上進(jìn)行測量,手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI),ROI面積約10 mm2。ROI勾畫的原則為:選取病變DWI信號最高、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值最小處,避開圖像偽影、病變邊緣、血管、壞死、出血、囊變等區(qū)域。雙側(cè)眼眶受累者選擇病變范圍較大側(cè)的病變進(jìn)行勾畫,病變累及淚腺、眼外肌、顱神經(jīng)分支時(shí),在上述結(jié)構(gòu)上分別選取ROI進(jìn)行ADC值測量。多條眼外肌受累者,由于入組病例中眼外肌受累數(shù)最多,在受累外直肌上勾畫ROI,外直肌未受累者選擇受累數(shù)其次的上直肌進(jìn)行勾畫;顱神經(jīng)分支受累者則在病變范圍較大的神經(jīng)進(jìn)行ROI勾畫,首選翼腭窩,其次為眶下神經(jīng)(圖1e、1f、2c、2d)。分別測量病變累及的淚腺、眼外肌、神經(jīng)的ADC值、腦橋的ADC值;上述測量重復(fù)2次,取平均值,比較不同結(jié)構(gòu)間的ADC值的差異;計(jì)算得出病變累及的淚腺、眼外肌、顱神經(jīng)分支的ADC值與腦橋ADC值的比值(ADC-R),并進(jìn)行比較。

圖1 男,50歲,雙眼腫脹來診,規(guī)律治療停藥后復(fù)發(fā)。a)冠狀面增強(qiáng)T1WI脂肪抑制示右側(cè)外直肌、下直肌受累增粗、雙側(cè)眶下神經(jīng)(箭)增粗;b)冠狀面增強(qiáng)T1WI脂肪抑制示雙側(cè)腦膜(箭)增厚;c)橫軸面增強(qiáng)T1WI脂肪抑制示雙側(cè)眼瞼增厚,雙側(cè)翼管神經(jīng)(箭)受累增粗,左側(cè)為著;d)顯示雙側(cè)翼腭窩(箭)異常強(qiáng)化,右側(cè)為著;e)DWI示病灶呈高信號;f)ADC圖測量翼腭窩(箭)ADC值為0.780×10-3mm2/s,ADC-R神經(jīng)為1.032;g)ADC值整體直方圖,ADC10%為0.888×10-3mm2/s。

ADC值整體直方圖圖像后處理及分析:將ADC圖像導(dǎo)出至個(gè)人電腦,應(yīng)用Image J軟件,參照常規(guī)平掃及增強(qiáng)后的橫軸面圖像,沿病變邊緣對病變整體進(jìn)行逐層勾畫,避開圖像偽影、病變邊緣、血管、壞死、出血、囊變等區(qū)域,生成單層的ADC值直方圖,如頻數(shù)分布表,將數(shù)據(jù)逐層導(dǎo)入SPSS軟件,直到導(dǎo)入病變所有層面的數(shù)據(jù),經(jīng)SPSS處理得到病變整體的ADC值分布直方圖(圖1g、2e)。納入分析的ADC值直方圖參數(shù)包括:整體病變的ADC值的平均值A(chǔ)DCmean、ADC值中位數(shù)ADCmedian、ADC10%、ADC25%、ADC75%、ADC90%、峰度、偏度。

4．隨訪

患者隨訪時(shí)間自第一次來本院明確診斷至2020年10月截止為有效隨訪時(shí)間。IgG4-ROD患者的復(fù)發(fā)包括臨床復(fù)發(fā)和血清學(xué)復(fù)發(fā)兩種類型。參考相關(guān)文獻(xiàn)[2,3,5,8],臨床復(fù)發(fā)定義為臨床表現(xiàn)或影像學(xué)檢查的復(fù)發(fā)或進(jìn)展,伴或不伴有血清IgG4水平的升高;血清學(xué)復(fù)發(fā)的定義是治療后的血清IgG4水平升高和IgG4-ROD RI評分[8]升高,而臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)沒有復(fù)發(fā)或進(jìn)展。上述兩種情況均納入復(fù)發(fā)組。

5．統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 26.0(SPSS for MAC)。采用Kappa檢驗(yàn)對兩名醫(yī)師的評估結(jié)果進(jìn)行一致性分析。對于兩組間定性資料的對比應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。納入本研究的定量資料均不符合正態(tài)分布,應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))進(jìn)行比較,以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果進(jìn)一步進(jìn)行ROC曲線分析。

結(jié) 果

截至最后一次隨訪,所有患者的中位隨訪時(shí)間為3.5年(2.5～7年)。隨訪期間38例(44.7%,38/85)患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā),47例(55.3%,47/85)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。兩組間初診的年齡、性別、臨床癥狀等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 IgG4-ROD復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組一般臨床資料比較

兩位醫(yī)師對于圖像信息(眼眶病變的位置、形態(tài)、信號強(qiáng)度、邊界;眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)、掃描范圍內(nèi)眼眶外頭頸部其他結(jié)構(gòu)、顱神經(jīng)分支受累情況)評估的一致性好(Kappa值>0.900)。患者復(fù)發(fā)情況與腦膜受累情況見表2,腦膜受累時(shí)的復(fù)發(fā)率為76.0%,腦膜不受累時(shí)的復(fù)發(fā)率為46.7%,兩組間的腦膜受累情況差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.143,P=0.013),ROC曲線下面積為0.623,敏感度40.4%,特異度84.2%。兩組患者顱神經(jīng)分支受累情況見表3,兩組間顱神經(jīng)分支受累數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001,U=535),ROC曲線下面積為0.700,敏感度46.8%,特異度92.1%。

表2 IgG4-ROD復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組腦膜受累情況比較

表3 IgG4-ROD復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組顱神經(jīng)分支受累數(shù)比較

隨訪結(jié)果顯示,40例有DWI檢查的患者中未復(fù)發(fā)者17例(42.5%,17/40),復(fù)發(fā)者23(57.5%,23/40),兩組間的年齡、性別、臨床癥狀等間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在納入研究的DWI相關(guān)參數(shù)中,復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組的彌漫型IgG4-ROD患者的ADC-R神經(jīng)和病變整體ADC10%之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表4)。ADC-R神經(jīng)預(yù)測復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)的臨界值為1.187,ROC曲線下面積為0.848,敏感度為100%,特異度為81.8%;病變整體ADC10%預(yù)測復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)的臨界值為0.903,ROC曲線下面積為0.698,敏感度為58.8%,特異度為91.3%。

討 論

激素治療后多數(shù)IgG4相關(guān)疾病患者的癥狀可以得到明顯緩解,但約70%患者在停藥后會出現(xiàn)病情的反復(fù),相關(guān)研究表明,男性和年輕患者是復(fù)發(fā)的高危因素[2,4],該病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與受累器官的關(guān)系目前尚無定論。有研究認(rèn)為多器官受累者更易復(fù)發(fā),淚腺炎和自身免疫性胰腺炎是兩個(gè)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。國外一項(xiàng)研究表明,雙側(cè)眼眶受累、伴有眼外結(jié)構(gòu)受累的IgG4-ROD患者復(fù)發(fā)率更高[6]。本研究結(jié)果顯示腦膜受累、顱神經(jīng)分支受累數(shù)越多的患者復(fù)發(fā)率越高。IgG4相關(guān)疾病累及腦膜相對少見,表現(xiàn)為局灶性或彌漫性的硬腦膜增厚,病理機(jī)制尚不明確,相關(guān)研究認(rèn)為主要是由局灶或彌漫性的纖維增生及纖維炎性反應(yīng)所致[7],由于血-腦屏障的存在,以局灶性的腦膜增厚多見。本研究中,多數(shù)腦膜受累患者增厚的腦膜與鄰近結(jié)構(gòu)病變分界不清,由此推測腦膜受累也可能是眼眶病變的直接蔓延,這類患者眼眶內(nèi)病變范圍較大,眼眶內(nèi)受累結(jié)構(gòu)較多,提示眼眶內(nèi)多結(jié)構(gòu)受累可能與高復(fù)發(fā)率相關(guān)。此外,有研究認(rèn)為,治療前的基線血清IgG4水平高者更易見到多器官受累,也更易復(fù)發(fā)[5],日本的一項(xiàng)研究[9]證實(shí),血清IgG4水平較高時(shí),更易見到三叉神經(jīng)分支受累的表現(xiàn),本研究結(jié)果表明神經(jīng)受累和病變復(fù)發(fā)具有相關(guān)性,即神經(jīng)受累數(shù)的增多與復(fù)發(fā)率存在正相關(guān)。由此,筆者推測眼眶內(nèi)結(jié)構(gòu)及神經(jīng)受累情況可能與患者基線血清IgG4水平相關(guān),即基線血清IgG4水平較高者更易見到眼眶內(nèi)多結(jié)構(gòu)及神經(jīng)受累。

表4 IgG4-ROD復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組各項(xiàng)彌散參數(shù)比較

既往研究表明,DWI對鑒別眼眶的淋巴增生性疾病的類型具有重要價(jià)值[10]。彌漫型IgG4-ROD累及眼眶不同結(jié)構(gòu)時(shí),由于結(jié)構(gòu)的不同導(dǎo)致在組織學(xué)上有所差異,因此,本研究中分別評估幾個(gè)常受累的解剖結(jié)構(gòu)包括淚腺、眼外肌、神經(jīng)分支ADC值與復(fù)發(fā)的關(guān)系,結(jié)果表明ADC-R神經(jīng)與疾病的復(fù)發(fā)存在相關(guān)性,ADC-R神經(jīng)較低時(shí)疾病更易復(fù)發(fā)。研究中觀察到,受累神經(jīng)以軸性增粗為主,周圍往往無病變與其相鄰,呈“跳躍性”生長,相關(guān)研究[9,11]認(rèn)為,三叉神經(jīng)的受累是由淋巴細(xì)胞浸潤神經(jīng)鞘膜所致,故神經(jīng)受累可能和淋巴細(xì)胞的“噬神經(jīng)性”有關(guān)。淋巴增生性病變由于細(xì)胞排列緊密,核質(zhì)比大,細(xì)胞外間隙較小,水分子擴(kuò)散明顯受限,ADC值低[12-14],復(fù)發(fā)組的受累神經(jīng)ADC值低可能說明復(fù)發(fā)組的淋巴增生更顯著,但上述結(jié)論仍需病理對照進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示病變整體ADC10%與疾病復(fù)發(fā)具有相關(guān)性,診斷界值為0.903×10-3mm2/s,較低的病變整體ADC10%與疾病復(fù)發(fā)相關(guān),這與前文中復(fù)發(fā)組病變淋巴細(xì)胞增生更顯著,細(xì)胞排列更緊密,ADC值更低的推論一致。ADC值整體直方圖法是通過對病變整體進(jìn)行勾畫測量病變整體ADC值及其分布情況的方法,相較于傳統(tǒng)的ADC值測量方法,直方圖能夠更好的描述病變內(nèi)部的異質(zhì)性。一般認(rèn)為,低分位的ADC值較高分位的ADC值受到病變內(nèi)部肉眼無法分辨的壞死、囊變、液化的影響更小,更能夠反應(yīng)病變本身的情況[17,18],而高分位的ADC值受到上述因素的影響導(dǎo)致結(jié)果有所偏倚,病變整體ADC10%是最具有診斷價(jià)值的直方圖指標(biāo)。本研究中ADC直方圖其他相關(guān)參數(shù)間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,僅有病變整體ADC10%間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是由于兩組病變間的差異較小所致,這也提示ADC值整體直方圖的方法可能較傳統(tǒng)方法具有更高的預(yù)測復(fù)發(fā)效能。

目前關(guān)于眼眶內(nèi)病變的DWI相關(guān)研究表明,眼眶內(nèi)ADC值最低的占位性病變?yōu)榱馨土?。關(guān)于IgG4-ROD患者在隨訪過程中發(fā)生眼眶淋巴瘤的相關(guān)研究[15,16]認(rèn)為兩者存在組織學(xué)的相似性,IgG4-ROD可向眼眶淋巴瘤轉(zhuǎn)化。本研究結(jié)果顯示彌漫型IgG4-ROD復(fù)發(fā)組受累神經(jīng)ADC值、病變整體ADC10%更低,是否意味著易復(fù)發(fā)患者的病變與淋巴瘤的組織學(xué)相似性更高、更易發(fā)生淋巴瘤轉(zhuǎn)化有待進(jìn)一步研究。

臨床上已經(jīng)有相關(guān)研究探討降低復(fù)發(fā)率的用藥方式[19]。因此,早期預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對臨床治療方案的選擇至關(guān)重要。探討通過影像學(xué)對疾病的復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測是一項(xiàng)十分有價(jià)值的研究,本研究已初步呈現(xiàn)有價(jià)值的研究結(jié)果,未來應(yīng)擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心、前瞻性的深入研究,提高研究結(jié)果的可靠性,以便實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

本研究存在一定局限性:①測量ADC值時(shí)的ROI選擇存在一定主觀性;②有神經(jīng)受累患者病例數(shù)較少,結(jié)果可能有所偏倚,有待擴(kuò)大樣本量深入研究;③由于行DWI檢查患者樣本量小,未做Logistic回歸分析,后續(xù)有待收集更多病例進(jìn)行補(bǔ)充分析;④本研究中腦膜受累、顱神經(jīng)分支受累數(shù)、ADC10%的預(yù)測敏感性均較低,將來需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之,多參數(shù)MRI中顱神經(jīng)分支受累數(shù)、腦膜受累、ADC-R神經(jīng)、ADC10%對預(yù)測彌漫型IgG4相關(guān)眼眶病復(fù)發(fā)具有重要參考價(jià)值。