兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析*

李情情 岳倩文 錢亞云 徐丹丹 周瑞

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科,安徽 蚌埠 233004)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)和病程具有高度異質(zhì)性。兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Childhood-onset systemic lupus erythematosus,cSLE)特指在18歲之前發(fā)病的SLE,約占全部SLE的15%～20%[1],目前全球發(fā)病率為每年(0.36～2.5)/10萬,患病率為(1.9～34.1)/10萬[2-3]。在過去的20年里,cSLE患者的預(yù)期壽命有了極大的提高,但與普通人群相比,死亡率仍然高出3倍,感染是住院患者死亡的主要原因[4-5]。因此,探索cSLE合并感染的臨床特征及危險(xiǎn)因素,早期識(shí)別感染風(fēng)險(xiǎn)高的cSLE患者并及時(shí)干預(yù),有助于改善整體預(yù)后。本研究擬探討cSLE合并感染的臨床特征和危險(xiǎn)因素,旨在為早期識(shí)別、干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2022年3月于我院住院治療的76例cSLE為研究對(duì)象,根據(jù)是否合并感染分為感染組(n=30)和非感染組(n=46)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲。②符合2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際合作臨床組織修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):①患兒合并其它自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等)。②無法判斷臨床療效,且不能配合治療者。③病歷資料不全者。

1.2 收集數(shù)據(jù) ①通過電子病歷系統(tǒng),收集患者的一般資料包括性別、年齡、住院天數(shù)、系統(tǒng)損害個(gè)數(shù)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分(Systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)[7]。②實(shí)驗(yàn)室檢查包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞分布寬度、血紅蛋白、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、球蛋白、血肌酐、尿素氮、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白、補(bǔ)體、24 h尿蛋白、抗雙鏈DNA抗體(抗dsDNA)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)。③影像學(xué)檢查及用藥治療情況(糖皮質(zhì)激素的用量、有無大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療及免疫抑制劑的使用情況)。SLEDAI用于評(píng)估疾病活動(dòng),分為基本無活動(dòng)(0～4分),輕度活動(dòng)(5～9分),中度活動(dòng)(10～14分),重度活動(dòng)(≥15分)。

1.3 感染標(biāo)準(zhǔn) ①具有明確的感染癥狀如:發(fā)熱、咳嗽、咳痰、尿頻、尿急、尿痛、腹痛、腹瀉和局部膿腫等臨床表現(xiàn)之一或以上者。②具有明確的微生物感染證據(jù)如血、尿、糞、痰、骨髓、封閉性體腔穿刺液、局部分泌物等培養(yǎng)出病原菌或連續(xù)2次培養(yǎng)出同一種細(xì)菌;PPD試驗(yàn)強(qiáng)陽性者或病原學(xué)檢查陰性,但有典型癥狀、體征或影像學(xué)檢查,抗結(jié)核治療有效者。③EB病毒、支原體根據(jù)血清病原學(xué)抗體檢測(cè)結(jié)果,且有相應(yīng)臨床癥狀和/或體征。帶狀皰疹病毒根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷。④影像學(xué)表現(xiàn):胸部正位片、胸部CT、超聲等發(fā)現(xiàn)感染灶者。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較 兩組患兒在性別、年齡、住院天數(shù)方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),感染組系統(tǒng)損害個(gè)數(shù)、SLEDAI均高于非感染組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組患兒一般臨床資料比較[n, M(P25, P75)]

2.2 感染組患兒感染情況

2.2.1 感染部位分布 感染組共30例(39.47%),其中2例多部位感染。最常見的感染部位是肺部(37.50%),其次是泌尿道(15.63%),見表2。

表2 感染組患兒的感染部位分布[n(×10-2)]

2.2.2 感染病原菌分布 感染組共30例(39.47%),其中3例感染多種病原菌。最常見的病原菌是細(xì)菌感染(57.5%),以革蘭陽性菌為主,其次是支原體(21.2%),見表3。

表3 感染組患兒的病原菌分布[n(×10-2)]

2.3 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析 與非感染組相比,感染組的血紅蛋白、白蛋白水平降低,而CRP、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率升高(均P<0.05);其余指標(biāo)相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表4。

表4 兩組患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

2.4 兩組患兒用藥情況分析 兩組患兒在大劑量激素沖擊治療、免疫抑制劑種類方面無差異,感染組的日激素劑量較非感染組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組患兒用藥情況比較[n(×10-2), M(P25, P75)]

2.5 cSLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)效能分析

2.5.1 cSLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析 以是否發(fā)生感染為因變量(發(fā)生=1,未發(fā)生=0):感染部分相關(guān)影響因素的賦值方法:系統(tǒng)損害個(gè)數(shù)(≥2個(gè)=1,<2個(gè)=0)、SLEDAI、血紅蛋白、白蛋白、CRP、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率、日激素劑量為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示SLEDAI、CRP、日激素劑量是cSLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表6。

表6 cSLE合并感染的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5.2 聯(lián)合預(yù)測(cè)對(duì)于cSLE合并感染診斷效能 ROC曲線分析顯示,SLEDAI、CRP、日激素劑量的最佳截?cái)嘀捣謩e為11分、24.9 mg/L、39.0 mg/d,3者聯(lián)合診斷曲線下面積(AUC)為0.875,靈敏度為80%,特異度為84%,對(duì)于cSLE合并感染具有較好的診斷價(jià)值,見表7、圖1。

圖1 不同指標(biāo)及3者聯(lián)合預(yù)測(cè)cSLE合并感染發(fā)生的ROC曲線

表7 不同指標(biāo)對(duì)cSLE合并感染的診斷效能

3 討論

cSLE是兒童常見的自身免疫性疾病之一,病因尚不明確,與遺傳易感性、環(huán)境因素等有關(guān)。本研究中cSLE的平均發(fā)病年齡為(14.73±2.91)歲,女性的比例為89.47%,與既往研究相似[8-9]。Fatemi等[10]對(duì)180例cSLE長(zhǎng)達(dá)23年的隨訪發(fā)現(xiàn),其5、10、15和20年后的累積生存率分別為91%、87%、85%和78%,感染是死亡的主要原因。感染可誘導(dǎo)或促進(jìn)遺傳易感個(gè)體的發(fā)病和惡化[11]。Chu等[12]研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染患者發(fā)展為SLE的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高2.97倍,肺炎支原體感染是發(fā)展為SLE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中cSLE合并感染最常見的感染部位包括呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織;細(xì)菌是主要病原體,其次是支原體,與Restrepo-Escobar等[13]研究一致。

糖皮質(zhì)激素是SLE患者誘導(dǎo)緩解和維持治療的基礎(chǔ)治療。糖皮質(zhì)激素的使用,特別是與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用,顯著降低了SLE相關(guān)的死亡率,5年和10年生存率分別從74.8%、63.2%提高到94.8%、91.4%[14]。Lai等[15]研究表明對(duì)于重癥SLE患者,通過較高日激素劑量來控制疾病活動(dòng)性,然而膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)通常會(huì)隨之增加。Yang等[16]對(duì)近10 000例SLE的患者研究發(fā)現(xiàn),糖皮質(zhì)激素使用者機(jī)會(huì)性感染的累積發(fā)病率是對(duì)照組的136倍。Rúa-Figueroa等[17]研究發(fā)現(xiàn)在合并菌血癥的SLE患者中,89%的人正在使用糖皮質(zhì)激素,大多數(shù)人糖皮質(zhì)激素劑量超過10 mg/d,劑量和感染風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。本研究中,兩組患兒日激素劑量存在差異,且日激素劑量是SLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,潑尼松劑量超過39 mg/d提示感染的風(fēng)險(xiǎn)增加,診斷感染的靈敏度為73.33%,特異度為69.57%。在RELES西班牙初始隊(duì)列中,潑尼松>30 mg/d是感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著每日劑量的增加而逐漸增加[18],本研究結(jié)果與其基本一致。正確使用全身糖皮質(zhì)激素,可以改善SLE患者的生存狀況,在臨床中需根據(jù)患兒病情,及時(shí)調(diào)整使用劑量,以期在控制疾病的同時(shí)降低激素的使用劑量。

SLE作為慢性自身免疫性疾病,其病情可出現(xiàn)反復(fù)波動(dòng),復(fù)發(fā)、緩解不斷交替,其治療以實(shí)現(xiàn)臨床緩解或控制疾病活動(dòng)度為目標(biāo)。控制疾病活動(dòng)能改善患者生活質(zhì)量,同時(shí)有可能延長(zhǎng)患者疾病緩解時(shí)間[19]。國(guó)內(nèi)外均有研究表明,發(fā)生感染的患者有更高的疾病活動(dòng)度[20-21]。SLEDAI用于評(píng)估疾病活動(dòng),根據(jù)不同的疾病活動(dòng)度,對(duì)患兒進(jìn)行分層治療。本研究中,感染組SLEDAI以中度活動(dòng)為主,非感染組以輕度活動(dòng)為主,通過多因素分析發(fā)現(xiàn)SLEDAI是SLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,表明SLEDAI越高,患兒合并感染的風(fēng)險(xiǎn)越高。ROC曲線顯示SLEDAI≥11分對(duì)于cSLE合并感染有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,在臨床中,需要對(duì)SLE患兒進(jìn)行疾病評(píng)估,尤其是中重度疾病活動(dòng)度的患兒,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)病情變化,識(shí)別感染,及時(shí)干預(yù)降低死亡率。

臨床實(shí)踐中常需要區(qū)分SLE疾病活動(dòng)與感染,因?yàn)閮烧叨伎沙霈F(xiàn)相似的癥狀和體征,但治療卻截然不同[22]。CRP是急性期反應(yīng)蛋白,可反映炎癥程度,是非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)志[23]。SLE患者感染時(shí)CRP水平的升高不受常規(guī)免疫抑制劑或每日皮質(zhì)類固醇劑量的顯著影響[24]。在本研究中,感染組CRP高于非感染組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且高CRP是SLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,這與Musunuri等[25]研究結(jié)果一致。提示需關(guān)注治療過程中炎癥標(biāo)志物,結(jié)合相關(guān)的體征和癥狀,以及時(shí)區(qū)分感染或高SLEDAI所致,進(jìn)行針對(duì)性治療。

診斷效能分析是根據(jù)相關(guān)危險(xiǎn)因素,提前了解患兒可能出現(xiàn)某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)ROC-AUC>0.7提示有一定診斷效能,本研究中,SLEDAI>11分、CRP>24.9 mg/L、潑尼松>39 mg/d單獨(dú)預(yù)測(cè)cSLE合并感染的ROC-AUC>0.7,但臨床意義相對(duì)較低, SLEDAI、CRP、潑尼松日劑量3者聯(lián)合 ROC-AUC為0.875,靈敏度為80%,特異度為84%,提示對(duì)cSLE合并感染有較高的診斷效能,建議臨床上可進(jìn)行多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)以提高臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 結(jié)論

cSLE合并感染以革蘭陽性菌為主,CRP、SLEDAI、日激素劑量是cSLE合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,3者聯(lián)合檢測(cè)有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,可早期識(shí)別cSLE合并感染,有助于臨床診療。