β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用

王津 張?jiān)?陳實(shí) 李曉艷 張靜

1. 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心門診部, 北京100048

2. 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心放射診斷科, 北京 100048

骨質(zhì)疏松癥的臨床特征表現(xiàn)為骨結(jié)構(gòu)改變、骨量減少以及脆性增加,極易發(fā)生骨折,屬于系統(tǒng)性全身性骨病。其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,但學(xué)者們一致認(rèn)為其發(fā)病與機(jī)體激素水平、營(yíng)養(yǎng)以及遺傳因素等有關(guān)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)該疾病多見于老年人群,且絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高[1-2]。目前,臨床上對(duì)骨質(zhì)疏松癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為測(cè)量骨密度,但患者發(fā)病早期骨密度改變較為有限,診斷相對(duì)較為滯后。此外,影像學(xué)檢查也是臨床上較為常用的診斷方案,但該方案僅可對(duì)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)作出診斷,亦有其局限性[3]。國(guó)內(nèi)外研究表明骨質(zhì)疏松癥患者的骨代謝標(biāo)志物β膠原特殊序列(β-crosslaps,β-CTX)、總1型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(total type 1 collagen amino terminal extender peptide,t-P1NP)及N端中段骨鈣素(N-terminal middle segment osteocalcin,N-MID-OT)水平與骨質(zhì)疏松關(guān)系密切,且骨代謝標(biāo)志物可以準(zhǔn)確反映早期骨量的變化及骨代謝的情況[4-6]。但上述指標(biāo)除用于診斷疾病外,將其用于骨質(zhì)疏松癥患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面的報(bào)道較為少見,而β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT三指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)在PMOP預(yù)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用方面的研究更是尚屬空白。鑒于此,本研究探討了β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值,以期為PMOP患者病情及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性分析2020年2月至2022年12月解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心收治的102例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(postmenopausal osteoporosis, PMOP)患者的臨床資料,將其作為研究組,并根據(jù)是否發(fā)生骨折將其分為PMOP骨折組(39例)與PMOP未骨折組(63例),另選100名健康體檢者作為對(duì)照組。其中研究組年齡63～83歲,平均(68.34±13.17)歲,對(duì)照組年齡61～80歲,平均(66.95±12.86)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):⑴對(duì)PMOP診斷參照2011版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7];⑵所有研究對(duì)象在納入研究前90 d內(nèi)均未服用過(guò)對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響的相關(guān)藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):⑴合并嚴(yán)重感染者;⑵合并病理性骨折者;⑶伴有嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;⑷合并繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥者;⑸合并血液系統(tǒng)疾病者; ⑹伴發(fā)自身免疫系統(tǒng)疾病者。該研究方案已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

收集所有研究對(duì)象性別等基線資料以及檢測(cè)β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平。抽取所有研究對(duì)象空腹12 h以上的晨靜脈血約5 mL,將其靜置30 min后,以轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10 min后(離心半徑12 cm),分離血清,保存于-20 ℃冰箱中待測(cè)。其中β-CTX、t-P1NP水平采用 cobas e 601型羅氏電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)(由北京拜爾迪生物技術(shù)有限公司提供)進(jìn)行檢測(cè),N-MID-OT水平采用放射免疫檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè),本研究所用相關(guān)試劑盒均由上海嘉合生物科技有限公司提供。女性絕經(jīng)后β-CTX正常參考值< 0.6 μg/L,t-P1NP正常參考值< 37.1 ng/mL,N-MID-OT正常參考值<11.4 ng/mL[8-9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組基線資料比較

研究組的平均體重、體質(zhì)量指數(shù)、股骨頸BMD、左髖總和BMD及L1～4總和BMD均明顯低于對(duì)照組(P<0.05);而兩組研究對(duì)象的平均年齡、平均身高及絕經(jīng)年齡等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 研究組與對(duì)照組基線資料比較

2.2 研究組與對(duì)照組的β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平比較

研究組的β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05),見表2。

表2 研究組與對(duì)照組β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平比較

2.3 β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PMOP的預(yù)測(cè)價(jià)值

通過(guò)繪制ROC曲線(圖1),發(fā)現(xiàn)β-CTX、t-P1NP、N-MID-OT預(yù)測(cè)PMOP的AUC值依次為0.687、0.742、0.801,表明N-MID-OT預(yù)測(cè)PMOP的效能高于β-CTX和t-P1NP;當(dāng)N-MID-OT截?cái)嘀禐?6.05 ng/mL時(shí),其敏感度及特異度分別為76.41%、81.00%,而β-CTX和t-P1NP預(yù)測(cè)PMOP的效能相對(duì)較低。β-CTX+t-P1NP、β-CTX+N-MID-OT、t-P1NP+N-MID-OT兩指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)PMOP的AUC值為0.884、0.919、0.943,敏感度為84.31%、89.22%、94.12%,特異度為87.00%、91.00%、93.00%,表明t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合預(yù)測(cè)PMOP的效能較高。β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于預(yù)測(cè)PMOP的AUC值為0.978,敏感度為98.04%,特異度為97.00%,表明β-CTX+t-P1NP+ N-MID-OT三指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)用于預(yù)測(cè)PMOP的效能更高。見表3。

圖1 預(yù)測(cè)PMOP的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis for predicting PMOP

表3 β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PMOP的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 3 The predictive value of β-CTX, t-P1NP and N-MID-OT combined detection for PMOP

2.4 PMOP骨折組與未骨折組β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平比較

根據(jù)PMOP患者是否發(fā)生骨折將其分為PMOP骨折組(39例)與PMOP未骨折組(63例),PMOP骨折組的β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平均明顯高于PMOP未骨折組(P<0.05)。見表4。

表4 PMOP骨折組與未骨折組β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平比較

2.5 β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值

通過(guò)繪制ROC曲線(圖2)進(jìn)行分析,使用β-CTX、t-P1NP、N-MID-OT評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的AUC值依次為0.649、0.702、0.768,表明N-MID-OT評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的效能高于β-CTX和t-P1NP;當(dāng)N-MID-OT截?cái)嘀禐?9.15 ng/mL時(shí),其敏感度及特異度分別為79.49%、74.60%,而β-CTX和t-P1NP評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的效能相對(duì)較低。β-CTX+t-P1NP、β-CTX+N-MID-OT、t-P1NP+N-MID-OT兩指標(biāo)聯(lián)合評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的AUC值依次為0.813、0.879、0.914,敏感度依次為82.05%、87.18%、89.74%,特異度依次為77.78%、82.54%、87.30%,表明t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的效能較高。β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的AUC值為0.939,敏感度為94.87%,特異度為95.24%,表明β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的效能更高。見表5。

圖2 PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)ROC曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of fracture risk in PMOP

表5 β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值Table 5 The value of combined detection of β-CTX, t-P1NP and N-MID-OT in assessing the risk of PMOP fractures

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是備受社會(huì)關(guān)注的社會(huì)公共健康問(wèn)題。臨床上早期的骨質(zhì)疏松及骨折容易被忽略可能與該類疾病的臨床表現(xiàn)與骨病變程度之間的非一致性表現(xiàn)有關(guān)[10]。骨代謝標(biāo)志物可以準(zhǔn)確反映機(jī)體成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞功能以及骨代謝改變程度[11]。目前,臨床上較為常見的骨代謝標(biāo)志物為β-CTX、t-P1NP。β-CTX屬于骨吸收特異性指標(biāo),對(duì)骨代謝不同階段的狀態(tài)均可以準(zhǔn)確反映[12-13]。隨著年齡增長(zhǎng),機(jī)體成骨細(xì)胞活性會(huì)呈下降趨勢(shì),同時(shí)明顯增加了破壞細(xì)胞骨吸收活性,導(dǎo)致血清β-CTX被大量釋放,血液中濃度迅速升高,通常其水平升高表明機(jī)體骨吸收程度呈增加趨勢(shì)[14]。t-P1NP表達(dá)水平變化可用于反映I型膠原的合成速度及骨轉(zhuǎn)換的活躍度[15];老年人群發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高,分析原因?yàn)槔夏昊颊吖琴|(zhì)疏松后骨質(zhì)脆性增加的同時(shí)加大了發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。血清骨鈣素是一種可以反映骨更新及骨轉(zhuǎn)換率的指標(biāo),相關(guān)研究證實(shí)血中骨鈣素水平變化與骨形成關(guān)系密切[18];而N-MID-OT是一種主要由骨基質(zhì)中成骨細(xì)胞產(chǎn)生并釋放的特異性非膠原蛋白,此外也可通過(guò)骨髓巨噬細(xì)胞等其他細(xì)胞產(chǎn)生并釋放[19]。

本研究表明PMOP患者β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平均異常升高,且通過(guò)繪制ROC曲線分析表明β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于預(yù)測(cè)PMOP的AUC值為0.978,敏感度為98.04%,特異度為97.00%,表明β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于預(yù)測(cè)PMOP的效能更高;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PMOP骨折患者β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平更為明顯,通過(guò)對(duì)其檢測(cè)與研究有助于評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn);通過(guò)繪制ROC曲線分析表明β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的AUC值為0.939,敏感度為94.87%,特異度為95.24%,表明β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)用于評(píng)估PMOP骨折風(fēng)險(xiǎn)的效能更高。故而,β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)能夠顯著提高對(duì)PMOP預(yù)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效能,并可為臨床提供一種安全、便捷、高效的PMOP預(yù)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。由于本研究所納入的PMOP患者樣本量偏小,且在本研究中血液樣本采集及生化指標(biāo)檢測(cè)等過(guò)程均可能引起數(shù)據(jù)分析結(jié)果的偏倚。因此β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松預(yù)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值仍有待于通過(guò)大樣本、多中心研究進(jìn)行深入探討。

總之,PMOP患者的β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT水平均較高,而PMOP骨折患者β-CTX、t-P1NP及N-MID-OT的水平升高更為明顯,且β-CTX+t-P1NP+N-MID-OT聯(lián)合檢測(cè)可顯著提高對(duì)PMOP預(yù)測(cè)及骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估效能,值得借鑒。