開竅活血湯聯合阿替普酶對急性腦梗死患者認知功能及血清NT-proBNP 和sICAM -1 的影響*

朱智恒，羅 凱，劉 用，王 璐，李春輝

（1. 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410004； 2. 湖南省長沙市中醫醫院·湖南省長沙市第八醫院，湖南 長沙 410100）

急性腦梗死（ACI）為神經內科常見疾病，由患者自身血管疾病等因素導致血栓進一步發展，并使其神經功能持續惡化。臨床常采用西醫常規治療，但長期用藥會導致不良反應，且療效不佳會導致病灶擴大，大腦持續處于缺血、缺氧狀態會損傷神經功能，最終引發認知功能障礙。因此，早期給予合理干預，有利于ACI患者神經、肢體運動功能的恢復，可有效降低認知功能障礙的發生率［1］。阿替普酶（rt-PA）為一種新型溶栓藥物，進入機體后可誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，并促使其降解纖維蛋白，臨床廣泛用于ACI 等心血管疾病的治療，但單用僅能輕微擴張機體血管，對腦血管損傷的緩解作用較弱［2］。ACI 屬中醫“中風”范疇［3］，且與氣虛血瘀有關，氣虛為肝腎陰虛、氣血不足，血瘀為經脈阻滯、瘀血瘀滯，而氣虛為本，血虛為標，因氣血逆亂、上犯于腦而影響神經及肢體功能，故以益氣活血、扶正祛邪為治療原則。N- 末端B 型腦鈉肽前體（NT - proBNP）為天然拮抗劑［4］，是腦血管疾病的一種新型生物學指標，其在腦內的含量較高，與腦梗死有一定相關性?？扇苄约毎g黏附分子-1（sICAM-1）為細胞膜表面蛋白，其水平能反映機體大腦血管內皮細胞功能的損傷情況，與血管內細胞膜上特異性受體結合時，可促使機體白細胞與血管內皮細胞移動，進而使血栓形成［5］。本研究中探討了開竅活血湯聯合rt - PA 對ACI 患者認知功能及血清NT-proBNP和sICAM-1水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：西醫符合《中國腦梗死中西醫結合診治指南（2017）》中ACI診斷標準［6］，且經頭部CT 或MRI等影像學檢查確診；中醫參考《中醫病證診斷療效標準》，辨證分型為氣虛血瘀證，主癥為口舌歪斜、半身不遂、言語謇澀、感覺減退，次癥為面色皎白、自汗，舌質表現為舌質暗淡、苔白有齒痕，脈沉細［7］；發病至就診時間不超過4.5 h；首次發病。本研究方案經我院醫學倫理委員會審批（批件編號為2021 - 12 - 07），患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：存在心、肝、腎等重要臟器障礙；既往存在顱內出血史；近期進行過較大外科手術；過敏體質；存在凝血功能異常；精神、肢體障礙；收縮壓（SBP）≥185 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），舒張壓（DBP）≥110 mmHg；存在高血壓等其他心血管疾病。

病例選擇與分組：選取湖南中醫藥大學第一附屬醫院2022年1月至12月收治的ACI患者100例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=50）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n = 50）

1.2 方法

對照組患者予注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，國藥準字SJ20160054，規格為每支20 mg）0.9 mg/（kg·d），每日最大劑量為90 mg。其中，10%注射用阿替普酶+ 0.9%氯化鈉注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20056758，規格為每支1 mL∶0.45 g），每次10 mL，5 min內靜脈推注完畢；剩余量+0.9%氯化鈉注射液（每次100 mL）于1 h 內靜脈滴注完畢。溶栓治療完畢24 h 后，予常規抗凝、減輕顱內壓、抗血小板、營養神經及調節血脂、血糖、血壓等綜合治療。觀察組患者在對照組治療基礎上加用開竅活血湯，組方為當歸15 g，赤芍12 g，川芎12 g，丹參20 g，紅花5 g，芒硝5 g，石菖蒲9 g。隨癥加減，痰熱閉肺者加桑葉、桑白皮，疏散風熱、利水消腫；肢體麻木者加木瓜、威靈仙，平肝舒筋、祛風祛濕；腹實者加枳殼、生大黃，理氣寬中、瀉熱通腸、涼血解毒；氣虛明顯者加黨參、太子參，益氣通絡、生津潤肺；小便失禁者加益智仁、桑螵蛸，益腎固精、溫脾暖腎。取清水500 mL，煎至200 mL，早晚分服，每次100 mL。兩組患者均持續治療2周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：1）中醫證候積分。評估治療前后的口舌歪斜、半身不遂、言語謇澀、面色皎白、舌質暗淡、脈沉細6 項中醫癥狀，每項分為無（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分）。評分越高，表明癥狀越重。2）神經功能及認知功能。采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估神經功能缺損程度［8］，采用簡易智能精神狀態評估量表（MMSE）評估認知功能［9］。NIHSS 總分為42 分，每項評分為0～4 分，0～15 分為輕度缺損，16～30 分為中度缺損，31～42 分為重度缺損。評分越低，表明神經功能越好。MMSE 總分為30 分，每項評分分別為1 分、3 分、5 分。評分越高，表明認知功能越好。3）血清NT - proBNP 及sICAM - 1 水平。抽取患者治療前后空腹靜脈血各5 mL，離心（轉速為3 000 r/ min，半徑為8 cm）10 min，分離血清，保存于-20 ℃冰箱，采用CT-3180 型全自動血液分析儀（深圳市凱特生物醫療電子科技有限公司）和酶聯免疫吸附試驗測定血清NT-proBNP 和sICAM-1 水平。4）安全性。比較兩組患者皮膚黏膜出血、牙齦出血、顱內出血、胃腸道反應、頭暈頭痛等不良反應發生情況。

療效判定［10］：癥狀、體征基本消失，中醫證候評分減少≥95%，NIHSS 評分減少≥90%，為治愈；癥狀、體征顯著緩解，70% ≤中醫證候積分減少＜95%，45% ≤NIHSS 評分減少＜90%，為顯效；癥狀、體征部分緩解，30%≤中醫證候積分減少＜70%，18%≤NIHSS 評分減少＜45%，為有效；癥狀、體征均無緩解，中醫證候積分減少＜30%，NIHSS 評分減少＜18%，為無效。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n = 50］

表3 兩組患者NIHSS與MMSE評分比較（ ± s，分，n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS and MMSE scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

表3 兩組患者NIHSS與MMSE評分比較（ ± s，分，n=50）Tab.3 Comparison of NIHSS and MMSE scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05。表4至表5同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05 （for Tab.3 - 5）.

組別觀察組對照組t值P值NIHSS評分治療前16.89±3.26 16.87±3.56 0.029 0.977治療后6.89±0.56a 8.59±0.78a 12.519 0.000 MMSE評分治療前14.85±3.02 14.89±2.79 0.069 0.945治療后25.61±4.13a 21.46±3.65a 5.324 0.000

表4 兩組患者中醫證候積分比較（ ± s，分，n=50）Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

表4 兩組患者中醫證候積分比較（ ± s，分，n=50）Tab.4 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between the two groups（X ± s，point，n = 50）

組別觀察組對照組t值P值口舌歪斜治療前4.89±0.13 4.87±0.15 0.712 0.478治療后2.13±0.15a 3.56±0.45a 21.317 0.000半身不遂治療前5.03±0.15 5.01±0.11 0.760 0.449治療后2.56±0.45a 3.02±0.15a 6.857 0.000言語謇澀治療前5.12±0.48 5.15±0.46 0.319 0.750治療后2.45±0.26a 3.19±0.78a 6.364 0.000面色皎白治療前5.13±0.45 5.16±0.35 0.372 0.711治療后2.89±0.45a 3.46±0.28a 28.156 0.000舌質暗淡治療前4.97±0.28 4.98±0.27 0.182 0.856治療后1.85±0.16a 2.69±0.45a 12.437 0.000脈沉細治療前5.16±0.47 5.18±0.39 0.232 0.817治療后2.03±0.12a 2.78±0.59a 8.808 0.000

表5 兩組患者血清NT-proBNP與sICAM-1水平比較（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of serum NT - proBNP and sICAM - 1 levels between the two groups（ ± s，n = 50）

表5 兩組患者血清NT-proBNP與sICAM-1水平比較（ ± s，n=50）Tab.5 Comparison of serum NT - proBNP and sICAM - 1 levels between the two groups（ ± s，n = 50）

組別觀察組對照組t值P值NT-proBNP（pmol/L）治療前416.56±53.46 412.45±49.89 0.397 0.692治療后158.45±29.45a 218.56±33.65a 9.505 0.000 sICAM-1（ng/L）治療前438.25±45.11 441.23±42.89 0.339 0.736治療后258.46±37.45a 358.23±41.71a 12.593 0.000

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=50］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups［case（%），n = 50］

3 討論

ACI 主要病理機制為動脈粥樣硬化（AS）不穩定斑塊及血栓形成，發病率呈上升趨勢，其發病急驟，病情發展快，且致死率、致殘率較高，嚴重影響患者的生存質量，還給醫療資源帶來沉重負擔。溶栓治療作為早期干預ACI的有效措施，可促進腦血管血流再灌注，并減輕其神經功能缺損。其中，rt-PA 可促進機體纖維蛋白的溶解，但因其治療時間窗較窄，對血栓穿透力較差，在一定程度上限制了臨床療效［11］。中醫學認為，中風病機為氣血虧虛、閉阻腦絡、瘀血內結［12］。淤血不通則會導致大腦缺血區出現炎性反應損傷，且溶栓治療會進一步損耗體內之氣，氣虛則會攝血無力，進而導致腦出血。故臨床治療應以益氣活血、扶正祛邪、通絡化瘀為治療原則，糾正溶栓所致氣虛血瘀癥，以此提高治療安全性。

孔令勝等［13］的研究顯示，rt-PA 有特異性較高、半衰期長等優勢，其通過阻礙ACI 患者血小板聚集，減少大腦血流循環阻力，并調節其腦部狹窄、阻塞部位的血液循環，進而減少梗死面積。開竅活血湯方中，當歸補血活血、潤腸通便，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，川芎活血行氣、祛風止痛，丹參祛瘀止痛、清心除煩，紅花散瘀止痛，芒硝清火消腫、潤燥軟堅，石菖蒲開竅豁痰、醒神益智。諸藥合用，共奏益氣活血、扶正祛邪、通絡化瘀之效［14］。李蘭等［15］的研究表明，赤芍、川芎、紅花等中藥能顯著舒張ACI患者的血管，并提升其血液流速，進而改善腦部血液循環，減輕腦損傷，防止血栓形成。本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），觀察組患者治療后的口舌歪斜、半身不遂、言語謇澀、面色皎白、舌質暗淡、脈沉細等中醫證候積分均顯著低于對照組（P＜0.05），提示開竅活血湯聯合rt-PA 治療ACI的臨床療效顯著，可有效改善患者的中醫癥狀及體征。

劉趙東等［16］的研究表明，rt-PA作為ACI首選溶栓藥物，可與患者血栓纖溶酶特異性地形成復合體，并使其轉化后溶解纖維蛋白，進而促進腦部堵塞血管的疏通，同時通過降低腦部側支循環阻力，改善其缺血區微循環及神經功能缺損。王華強等［17］的研究表明，川芎、當歸作為臨床常用活血化瘀藥物，不僅能改善微循環，還能促進大腦重塑、新生血管及神經元生成，且擴血管作用較好。同時，石菖蒲可減輕ACI患者的腦水腫癥狀，改善腦電圖，減少神經元凋亡，進而影響基因調控。吳茂森等［18］的研究表明，開竅活血湯聯合rt-PA治療ACI可通過抑制細胞凋亡，促使干細胞增殖，保護和恢復大腦缺血引起的受損神經元，并調節梗死邊緣區纖維蛋白的表達，同時改善缺血再灌注后腦組織的炎性反應，減少炎性因子對局部組織的浸潤及趨化因子的釋放，有利于緩解腦水腫，進而改善ACI患者缺血區大腦組織神經元的凋亡，促使其損傷神經元的恢復，減輕神經功能的缺損。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的NIHSS評分顯著低于對照組（P＜0.05），MMSE 評分顯著高于對照組（P＜0.05），提示開竅活血湯聯合rt - PA 可有效改善ACI患者的神經功能及認知功能。

既往研究表明，血清NT-proBNP 在ACI 患者腦中含量較高，會致使其神經細胞損傷，引發腦水腫［19］。sICAM-1 作為一種可溶性黏附分子，不僅是介導受損血管內皮細胞及白細胞黏附的關鍵因子，還能誘導機體參與炎性反應及免疫反應。張絨等［20］的研究表明，紅花可通過增強Na+，K+- ATP 酶和Ca2+- ATP 酶活性，進而減輕ACI 患者的腦水腫，保護其腦組織；丹參能顯著抑制ACI 患者的血小板聚集，激活纖維酶系統，并降低其血液黏稠度，擴張血管，加快血液流速，進而改善微循環。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的血清NT-proBNP 和sICAM-1 水平及不良反應發生率均顯著低于對照組（P＜0.05），提示開竅活血湯聯合rt-PA可有效降低ACI 患者的血清NT-proBNP 和sICAM - 1水平，且安全性良好，與崔娜等［21］的研究結論一致。

綜上所述，開竅活血湯聯合rt - PA 治療ACI 的臨床療效顯著，可有效緩解患者的臨床癥狀和體征，改善其神經功能及認知功能，降低血清NT - proBNP 和sICAM-1水平，且安全性良好。