肺腺癌合并血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王彤彤 陳小悅 段國(guó)辰 張霄鵬 趙慶濤 許順 趙煥芬

血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤（intravascular large B-cell lymphoma,IVLBCL）是一種非常罕見的侵襲性結(jié)外大B細(xì)胞淋巴瘤，以淋巴瘤細(xì)胞選擇性在小血管腔內(nèi)，特別是毛細(xì)血管腔內(nèi)生長(zhǎng)為特征。其不良預(yù)后的一個(gè)原因是由于臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查均無(wú)特異性，導(dǎo)致診斷延遲。肺IVLBCL罕見，診斷時(shí)應(yīng)與脈管內(nèi)癌栓、微乳頭狀腺癌及血管內(nèi)自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（intravascular natural killer/T cell lymphoma,IVNKTL）相鑒別。本文報(bào)道1例肺腺癌合并IVLBCL的罕見病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，旨在探討其臨床病理特征及經(jīng)驗(yàn)，為疾病的診療及預(yù)后提供依據(jù)。

1 病例資料

患者男性，66歲，因腹瀉，伴發(fā)熱、咳嗽10天，當(dāng)?shù)卦\所抗感染治療無(wú)效，于2021年9月30日入院。入院診斷：腹瀉待查。查體：無(wú)陽(yáng)性體征。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）示：右肺上葉后段見不規(guī)則斑片狀高密度影（圖1A），可見斑點(diǎn)狀鈣化，邊緣見少許磨玻璃影，雙側(cè)少量胸腔積液；脾大。實(shí)驗(yàn)室檢查中腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白為2.05 ng/mL、癌胚抗原為1.5 ng/mL、糖類抗原199為5.16 U/mL、糖類抗原125為56.22 U/mL（升高）、糖類抗原153為17.96 U/mL、鐵蛋白為1034 ng/mL（升高）、總前列腺特異性抗原為1.02 ng/mL、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原為1.118 ng/mL。其他指標(biāo)：乳酸脫氫酶為471.5 U/L（升高）、D-二聚體為2.6 mg/L（升高）、C反應(yīng)蛋白為37.56 mg/L（升高）、紅細(xì)胞沉降率為38 mm/h（升高）；白蛋白為27.9 g/L（降低）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.82×109/L（降低）。

圖1 患者影像學(xué)表現(xiàn)及活檢結(jié)果。A：胸部CT示右肺上葉后段可見不規(guī)則斑片狀高密度影（↑），可見斑點(diǎn)狀鈣化，邊緣可見少許磨玻璃影；B：附壁狀腺癌及腺泡狀腺癌（HE染色，×40）；C：微乳頭狀腺癌附近小血管腔內(nèi)見異型大細(xì)胞（HE染色，×300）；D：腺泡狀腺癌周圍小血管腔內(nèi)見異型大細(xì)胞（HE染色，×100）；E：小血管腔內(nèi)的異型大細(xì)胞，細(xì)胞核大，深染/空泡狀，可見核仁（HE染色，×400）；F：小血管腔內(nèi)異型大細(xì)胞CD20陽(yáng)性（SP法，×200）；G：小血管內(nèi)皮細(xì)胞CD34陽(yáng)性（SP法，×200）；H：骨髓組織內(nèi)異型大淋巴細(xì)胞（HE染色，×200）；I：骨髓組織內(nèi)異型大淋巴細(xì)胞CD20陽(yáng)性（SP法，×200）。Fig 1 Imaging examination and biopsy findings of the patient.A: CT of the chest showed an irregular patchy high-density shadow in the upper lobe of the right lung with speckled calcification and ground-glass opacity at the margin;B: Lepidic adenocarcinoma and acinar adenocarcinoma(HE staining,×40);C: Heterotypic large cells were observed in the lumen of small vessels near micropapillary adenocarcinoma (HE staining,×300);D: Heterotypic large cells were observed in the lumen of small vessels surrounding acinar adenocarcinoma (HE staining,×100);E: The heterotypic large cells in the lumen of small vessels with large nuclei,deep staining/vacuoles and visible nucleoli (HE staining,×400);F: The heterotypic large cells in the lumen of small vessels were positive for CD20 (SP method,×200);G: Small vessel endothelial cells were positive for CD34 (SP method,×200) H: Atypical large lymphocytes were seen in bone marrow tissue (HE staining,×200);I: The atypical large lymphocytes in bone marrow tissue were positive for CD20 (SP method,×200).CT: computed tomography;HE: hematoxylin-eosin;SP: streptavidin-perosidase.

入院后給予調(diào)節(jié)腸道菌群、止瀉及抗感染等治療，治療5 d后大便正常，復(fù)查C反應(yīng)蛋白為2.95 mg/L、紅細(xì)胞沉降率為12 mm/h，均降至正常，但患者仍有間斷低熱（最高37.5oC）。為查明發(fā)熱原因，進(jìn)一步查結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction,PCR）檢測(cè)、巨細(xì)胞病毒PCR檢測(cè)等均為陰性。

結(jié)合患者胸部CT及實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮惡性腫瘤可能性大，于2021年10月14日行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，肉眼為灰白色穿刺組織4條，長(zhǎng)共1.5 cm，直徑0.1 cm，病理診斷為以附壁狀生長(zhǎng)為主的腺癌，局部考慮浸潤(rùn)，建議完整切除后進(jìn)一步確定。遂于2021年10月18日行胸腔鏡下右肺上葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)。送檢右肺上葉及淋巴結(jié)6組切除標(biāo)本，肺葉大小為14 cm×9 cm×3.5 cm，部分支氣管長(zhǎng)2 cm，周徑4 cm，距支氣管斷端4 cm，緊鄰胸膜見一腫物，大小為2.5 cm×2.3 cm×2 cm，切面灰白質(zhì)硬。鏡下觀察：腫瘤周邊區(qū)域?yàn)榈湫透奖跔钕侔醒雲(yún)^(qū)域纖維化背景中見典型腺泡狀腺癌和微乳頭狀腺癌（圖1B、1C），其間小血管腔內(nèi)見紅細(xì)胞和多少不等的異型大細(xì)胞，異型大細(xì)胞黏附性差，散在血管腔內(nèi)，細(xì)胞核大，不規(guī)則，深染或空泡狀，可見核仁，核分裂象可見（圖1D、1E），間質(zhì)內(nèi)未見散在形態(tài)類似的腫瘤細(xì)胞。免疫組化染色：（1）腺癌表達(dá)甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1,TTF-1）、天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）、細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7,CK7），增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）陽(yáng)性率約3%，其中微乳頭狀腺癌上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen,EMA）陽(yáng)性，顯示極性翻轉(zhuǎn)；（2）小血管腔內(nèi)異型大細(xì)胞表達(dá)CD20（圖1F）、CD79α，多發(fā)性骨髓瘤癌基因蛋白1（multiple myeloma oncogene 1,MUM1）（60%陽(yáng)性），Bcl-6（60%陽(yáng)性），Bcl-2（70%陽(yáng)性），C-MYC（50%陽(yáng)性），Ki-67陽(yáng)性率90%；不表達(dá)細(xì)胞角蛋白（pan-cytokeratin,CKpan）、CD3、CD10、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）；（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞CD34陽(yáng)性（圖1G）和D2-40陰性證實(shí)異型大細(xì)胞位于血管腔內(nèi)。原位雜交檢測(cè)：EB病毒編碼小RNA（EBV encoded RNA,EBER）陰性。病理診斷：（1）（右肺上葉）浸潤(rùn)性非黏液性腺癌（附壁狀55%，腺泡狀40%，微乳頭狀5%），合并血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤；（2）支氣管斷端未見腫瘤，未見神經(jīng)浸潤(rùn)及胸膜侵犯；（3）區(qū)域淋巴結(jié)15枚未見癌轉(zhuǎn)移。

病理診斷完成后，臨床修正診斷為：（1）（右肺上葉）浸潤(rùn)性非黏液性腺癌（T1cN0M0，IA3期）；（2）血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤（IV期，高危）；（3）急性腸炎。對(duì)于切緣陰性的IA期肺癌患者，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2023版），無(wú)需術(shù)后輔助治療，定期隨訪即可。根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）實(shí)踐指南（2023.V6版），IV期IVLBCL首選R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松）方案治療。患者治療1個(gè)療程后，2021年12月1日正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/CT,PET/CT）顯示：雙肺未見氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）代謝異常（Deauville評(píng)分: 1分）；右髂前上棘局部髓腔內(nèi)FDG代謝增高灶；脾大。第二療程化療前及化療后各行骨髓穿刺活檢1次，結(jié)果均陰性，考慮為化療后骨髓應(yīng)激性改變。患者接受R-CHOP方案治療3個(gè)療程后，乳酸脫氫酶降至正常（231.9 U/L），提示治療有效；繼續(xù)治療5個(gè)療程后發(fā)熱、咳嗽等癥狀消失，復(fù)查全身CT未見明顯異常，遂停止治療。定期復(fù)查至2023年6月（停止治療后14個(gè)月），患者再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，骨髓穿刺活檢證實(shí)IVLBCL侵犯骨髓（圖1H、1I），患者繼續(xù)接受R-CHOP方案治療1個(gè)療程后，行骨髓穿刺活檢，結(jié)果為陰性。目前仍規(guī)律化療中。

2 討論

2.1概述及文獻(xiàn)復(fù)習(xí) 第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）肺腫瘤分類中，肺腺癌包括微浸潤(rùn)性腺癌、浸潤(rùn)性非黏液性腺癌、浸潤(rùn)性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌。其中浸潤(rùn)性非黏液性腺癌是肺腺癌的最常見類型，包括附壁狀、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實(shí)體狀腺癌，通常多種形態(tài)同時(shí)存在。本例的浸潤(rùn)性非黏液性腺癌成分包含了附壁狀腺癌、腺泡狀腺癌和微乳頭狀腺癌，組織形態(tài)典型，本文不做更多討論。

早在第4版WHO肺腫瘤分類中，淋巴組織腫瘤章節(jié)已列出IVLBCL。IVLBCL是一種非常罕見的侵襲性結(jié)外大B細(xì)胞淋巴瘤，它的特征是在小血管，特別是毛細(xì)血管內(nèi)存在淋巴瘤細(xì)胞。肺原發(fā)IVLBCL罕見，迄今國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道57例，加上本例共58例（表1）。58例患者中，年齡32-84歲，男女比例為1.4:1。臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、咳嗽、胸腔積液、發(fā)熱、體重減輕等，亦有以肺動(dòng)脈高壓為初始癥狀[1]的報(bào)道。診斷方式包括經(jīng)支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy,TBLB）、外科肺活檢、胸腔鏡肺活檢（thoracoscopic lung biopsy,TLB）等。PET/CT檢查陽(yáng)性率為78.6%（11/14）。治療方面，接受CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春地辛+潑尼松）或R-CHOP方案的患者中，緩解率為74.3%，完全緩解率為22.9%。

表1 58例肺IVLBCL病例臨床特征分析Tab 1 Clinical characteristics of 58 cases pulmonary IVLBCL

肺腺癌合并IVLBCL的情況極為罕見，迄今國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[2]僅見1例報(bào)道，是Satoh等在2019年報(bào)道的1例73歲男性患者，因嚴(yán)重呼吸困難入院。胸部CT示右肺下葉實(shí)性病變，雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃影；PET/CT示雙肺FDG代謝異常；實(shí)驗(yàn)室檢查：可溶性白細(xì)胞介素-2受體（2098 U/L）、乳酸脫氫酶（645 U/L）均升高。術(shù)后病理診斷為肺浸潤(rùn)性腺癌合并IVLBCL，伴骨髓轉(zhuǎn)移。接受R-CHOP治療6個(gè)療程后，患者癥狀消失，復(fù)查胸部CT顯示雙肺磨玻璃影消失；PET/CT顯示肺對(duì)FDG的異常攝取消失。本文病例以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀就診，影像和實(shí)驗(yàn)室檢查與文獻(xiàn)報(bào)道有相同之處，患者接受R-CHOP方案治療8個(gè)療程后癥狀消失，復(fù)查全身CT未見明顯異常，但停止治療后14個(gè)月，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，骨髓穿刺活檢證實(shí)IVLBCL侵犯骨髓，繼續(xù)接受R-CHOP方案治療1個(gè)療程后，行骨髓穿刺活檢，結(jié)果為陰性。

IVLBCL可擴(kuò)散到全身的多個(gè)器官[3]，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓、肝、脾、腎、肺和皮膚等，累及淋巴結(jié)較少見。肺IVLBCL通常被誤診為間質(zhì)性肺炎，一方面，是由于其臨床表現(xiàn)的非特異性，另一方面，IVLBCL一般不形成血管外腫瘤/腫塊[3]，這給診斷造成了極大的困難。肺IVLBCL在CT上可表現(xiàn)為放射狀或彌漫性磨玻璃影，高密度或?qū)嵭园咂昂徒Y(jié)節(jié)，也可見小葉間隔增厚和肺炎，極少數(shù)病例中可見反暈征[4]；在PET/CT上可呈現(xiàn)“熱肺”征[5]。胸部CT及PET/CT可用于肺部疾病的篩查和診斷，但最終診斷仍然取決于病理活檢。目前，最常用的活檢方式是TBLB，其次是外科肺活檢和TLB。經(jīng)支氣管冷凍活檢是最近可用于診斷肺IVLBCL的新方法[6]，既可獲得更大的樣本，損傷也比手術(shù)活檢小。當(dāng)患者存在凝血障礙等對(duì)手術(shù)不耐受的情況時(shí)，可選擇經(jīng)支氣管冷凍活檢。本例患者因腹瀉、發(fā)熱、咳嗽入院，查胸部CT發(fā)現(xiàn)病變，最終經(jīng)術(shù)后病理確診。

組織病理學(xué)上，腫瘤淋巴細(xì)胞通常局限在小動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管的管腔內(nèi)，有時(shí)可見纖維蛋白血栓。腫瘤細(xì)胞體積大，細(xì)胞核呈囊泡狀，核仁突出，核分裂常見。腫瘤很少是間變性的。免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞通常呈B細(xì)胞陽(yáng)性（CD20和CD79α），常見CD5表達(dá)。遺傳學(xué)方面，大多數(shù)病例顯示免疫球蛋白基因重排。在染色體1、6和18中發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)畸變，特別是1p和18三體。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，在亞洲國(guó)家的IVLBCL患者中發(fā)現(xiàn)了6q13、8p11和19q13等突變以及4號(hào)和8號(hào)染色體的丟失。本例在肺腺癌背景中間質(zhì)小血管腔內(nèi)見紅細(xì)胞和多少不等的異型大細(xì)胞，異型大細(xì)胞黏附性差，散在血管腔內(nèi)，細(xì)胞核大，不規(guī)則，深染或空泡狀，可見核仁，核分裂象可見。本例免疫組化染色，異型大細(xì)胞CD20和CD79α陽(yáng)性證實(shí)為大B細(xì)胞淋巴瘤；小血管CD34陽(yáng)性和D2-40陰性證實(shí)位于血管腔內(nèi)。

2.2鑒別診斷 由于IVLBCL在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查均無(wú)特異性，因此需要更加注重病理檢查及免疫組織化學(xué)方法的檢測(cè)。（1）IVNKTL：罕見情況下NK/T細(xì)胞淋巴瘤可能顯示血管內(nèi)受累。IVNKTL與IVLBCL均為毛細(xì)血管腔內(nèi)異型淋巴細(xì)胞，免疫組化染色I(xiàn)VNKTL與IVLBCL分別表達(dá)T細(xì)胞標(biāo)志物和B細(xì)胞標(biāo)志物可鑒別，同時(shí)，IVNKTL大多EBER及CD56陽(yáng)性，常表達(dá)一種或多種細(xì)胞毒性標(biāo)志物（如TIA-1、顆粒酶B和穿孔素），而IVLBCL則EBER及CD56陰性，不表達(dá)細(xì)胞毒性標(biāo)志物[8]，也有助于鑒別。（2）脈管內(nèi)癌栓：合并肺腺癌的病例需鑒別。IVLBCL細(xì)胞黏附性差，結(jié)合免疫組化染色（CD20和CD79α陽(yáng)性，上皮標(biāo)記陰性）可鑒別。（3）微乳頭狀腺癌：合并肺腺癌的病例需鑒別。微乳頭狀腺癌細(xì)胞有黏附性，癌巢周圍腔隙無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞襯附，結(jié)合免疫組化染色（CD20和CD79α陰性，上皮標(biāo)記陽(yáng)性）可鑒別。

2.3治療和預(yù)后 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2023版），早期肺癌首選根治性外科手術(shù)切除，對(duì)于切緣陰性的IA期肺癌患者，無(wú)需術(shù)后輔助治療，定期隨訪即可。根據(jù)NCCN的DLBCL實(shí)踐指南（2023.V6版），目前推薦的一線治療方案仍然是經(jīng)典的R-CHOP方案，并在全部治療完成后評(píng)估療效，如達(dá)到完全緩解，則可以定期復(fù)查。對(duì)于年輕低危患者，6個(gè)療程的R-CHOP方案是年輕預(yù)后良好的DLBCL患者最佳的治療方案之一；對(duì)于60-80歲、無(wú)心功能不全的患者，8個(gè)療程的R-CHOP與6個(gè)療程的R-CHOP療效相當(dāng)[9]。既往IVLBCL預(yù)后一直很差，目前使用CHOP或R-CHOP方案治療成功的病例已有報(bào)道（表1）。文獻(xiàn)報(bào)道58例肺IVLBCL患者中，42例接受化療，其中35例采用CHOP或R-CHOP方案治療，18例緩解，8例完全緩解，2例復(fù)發(fā)，7例死亡，緩解率為74.3%，完全緩解率為22.9%。有報(bào)道[10]顯示，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）聯(lián)合D-二聚體對(duì)初診DLBCL患者預(yù)后有提示作用，即高PNI（≥44.775）和低D-二聚體（＜0.835）的DLBCL患者具有更好的預(yù)后，據(jù)此本例患者非高PNI（32）和低D-二聚體（2.6），接受R-CHOP方案治療8個(gè)療程后癥狀消失，全身CT未見明顯異常，停止治療后14個(gè)月，再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，骨髓穿刺活檢證實(shí)IVLBCL骨髓侵犯。目前規(guī)律化療中。

綜上所述，IVLBCL是一種非常罕見的侵襲性結(jié)外大B細(xì)胞淋巴瘤，預(yù)后差，死亡率高。臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查均無(wú)特異性，診斷困難。過(guò)去常常在尸檢時(shí)才明確診斷，以致于錯(cuò)過(guò)了治療機(jī)會(huì)。當(dāng)患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、咳嗽等癥狀時(shí)，胸部CT顯示磨玻璃影、反暈征，PET/CT顯示“熱肺征”，腫瘤標(biāo)志物及乳酸脫氫酶、可溶性白細(xì)胞介素-2受體、D-二聚體等升高時(shí)，應(yīng)考慮IVLBCL的可能，及時(shí)做病理學(xué)活檢明確診斷。因此，綜合分析臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特征，及時(shí)進(jìn)行病理學(xué)活檢，是IVLBCL早發(fā)現(xiàn)、早治療的必要手段。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.