子宮內膜癌相關生物標志物的研究進展

趙雯，馮彥麗

1.濟寧醫學院臨床醫學院，山東濟寧 272002；2.濟寧醫學院附屬醫院婦科，山東濟寧 272067

子宮內膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，也是全球第六大常見腫瘤類型[1]。EC 在發達國家中的發病率更高，這可能與肥胖相關[2]。根據臨床病理和分子遺傳學特征，EC 分為Ⅰ型EC 和Ⅱ型EC。Ⅰ型EC 又稱為子宮內膜樣癌，約80%的EC 患者為Ⅰ型EC，其是雌激素依賴性腫瘤，由非典型增生發展而來。Ⅰ型EC通常發生于年輕絕經前女性患者中，預后良好，5 年生存率為80%。Ⅱ型EC 包括子宮內膜透明細胞腺癌和子宮內膜漿液性腺癌兩種亞型，其是雌激素非依賴性腫瘤，由萎縮的子宮內膜或子宮內膜息肉發展而來。

近年來，EC 的發病率急劇上升，特別是在發達國家，其發病率為5.9%[3]。除過度肥胖等因素外，遺傳易感性、激素失衡、年齡、高血壓、糖尿病和胰島素抵抗等都是EC 的主要危險因素。子宮異常出血是EC 最常見的癥狀。臨床實踐中，通過子宮內膜組織活檢或子宮腔刮宮等手段對EC 進行診斷和治療。然而，這并不是一項EC 篩查的常規檢查，尤其是在一些基層醫療機構，無癥狀患者可能會延誤診斷，從而造成更嚴重的后果。因此，在分級診療制度下，對疑似EC 患者進行篩查，并轉診至區域醫療中心進行早期診斷和選擇治療非常重要。EC 生物標志物對于篩查高危女性患者和預測疾病復發非常有價值。本文綜述與EC 及其進展密切相關的生物標志物研究進展，旨在為EC 的臨床診療提供參考。

1 糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）

血清CA125 是一種來源于人體腔上皮化生的細胞表面抗原，其可抑制抗腫瘤免疫反應，有助于腫瘤細胞的增殖，可應用于腫瘤的診斷和隨訪。當米勒管生殖系統上皮細胞異常增殖時，血清CA125 水平顯著升高[4]。然而另有研究認為，單獨應用CA125不利于EC 的診斷和預后[5]。只有1/3 的EC 患者血清CA125 水平升高[6]。既往研究表明，EC 患者術前血清CA125 聯合人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）有望成為子宮內膜癌的診斷標志物，且與疾病嚴重程度的重要標志物相關[7]。研究證實，CA125 和HE4 聯合檢測在預測早期EC 患者淋巴結轉移方面具有良好的效果[5]。

2 HE4

HE4 是一種卵巢癌的新型標志物。研究表明EC患者血清HE4 水平較高，且與淋巴結轉移等臨床病理因素相關，在識別高危患者時較單獨CA125 更敏感[8]。血清HE4 對EC 的診斷具有特異性高和準確性好等特點，其可作為潛在的EC 診斷的生物標志物，但因其敏感度較低，其臨床應用受到限制[9]。在EC中，HE4 與淋巴轉移密切相關[10]。HE4 作為EC 診斷和預后的標志物具有較好的應用前景[11]。

3 成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）21

FGF21 是一種由210 個氨基酸組成的蛋白質，屬于細胞內FGF。FGF21 在人體能量代謝中發揮作用，具有多效性[12]。FGF21 的主要作用機制是基于其調節糖脂代謝的功能，其表達水平與葡萄糖相關。FGF21 水平受腫瘤分級和髂淋巴結內轉移情況的影響。與1 級EC 患者相比，3 級EC 患者中FGF21 水平顯著升高，其在髂淋巴結轉移患者中也較高[13]。

4 p53

p53 蛋白是一種轉錄因子，可抑制腫瘤的發生，也可通過多條信號通路誘導腫瘤細胞凋亡。該基因的改變會導致其他基因的表達發生改變，這些基因受p53基因的轉錄控制；p53基因突變是一種常見的突變，如果發生點突變，其將失去抗腫瘤作用，并導致細胞惡性轉化[14]。在EC 中，p53因過表達或錯義突變而改變[15]。96%的子宮內膜漿液性腺癌中發現體細胞p53突變[16]。這種類型的EC 與年齡較大、體質量較低、預后較差等相關，并發現其與50%～70%的EC 死亡相關[17]。Ross 等[18]研究表明20%的EC可發生p53突變。Tangen 等[19]研究表明p53主要在高級別、預后差的非子宮內膜樣腺癌中表達，表明p53突變是影響EC 深層肌層侵襲的相關因素。

5 微RNA（microRNA，miRNA）

miRNA 是一種單鏈非編碼 RNA，長度為19～25 個核苷酸，由多步驟產生，開始于細胞核，結束于細胞質。miRNA 與一個或多個信使RNA分子部分互補，并通過與靶基因序列互補配對發揮靶基因轉錄后調節劑的作用[20]。miRNA 通過多種機制抑制基因的表達，包括信使RNA 裂解、去腺苷化及翻譯抑制。miRNA 在腫瘤進展和治療中起重要作用。

5.1 miR-379

研究發現miR-379-5p 在EC 中的表達水平相較于正常周圍組織下調。miR-379 表達水平的降低與EC 患者腫瘤晚期、淋巴結轉移等惡性臨床病理特征顯著相關。抑制miR-379-5p 可促進EC 細胞的增殖、遷移和侵襲；然而，miR-379-5p 過表達會抑制上述細胞的增殖、遷移和侵襲[20]。miR-379-5p 在EC 中發揮抑癌作用，并可作為治療靶點進行研究[21]。

5.2 miR-423-3p、miR-143-3p、miR-20b-5p、miR-484、miR-195-5p 和miR-204-5p

Fan 等[22]研究表明，血清中存在的miR-423-3p、miR-143-3p、miR-20b-5p、miR-484、miR-195-5p 和miR-204-5p 可作為潛在的生物標志物，以非侵入性方式診斷EC。

5.3 miR-99b、miR-125a、miR-143 和miR-145

Kumari 等[23]評估miR-99b、miR-125a、miR-143和miR-145 在子宮內膜異位癥、子宮內膜樣腺癌和上皮性卵巢癌中的表達和診斷潛力，證實miR-99b、miR-125a、miR-143 和miR-145 在子宮內膜異位癥中的診斷潛力最大。

6 人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）

HER2 位于人染色體17q12 上，是一種膜酪氨酸激酶，可影響細胞生長和增殖。約30%的子宮內膜漿液性腺癌中HER2 過表達[24]。HER2 可改善晚期或復發性子宮內膜漿液性腺癌患者的無進展生存時間和總生存時間。在EC 中，HER2 作為一種可預測抗HER2 治療反應的生物標志物而受到關注[25]。此外，研究發現HER2 過表達與內分泌治療耐藥有關，HER2 陽性腫瘤可能結果更糟糕。因HER2 陽性預測EC 的預后較差，因此對于未能識別HER2 陽性的子宮內膜漿液性腺癌對其預后和治療都有影響[26]。

7 血清D-二聚體和纖維蛋白原

血清D-二聚體和纖維蛋白原作為凝血參數，隨凝血功能的變化而變化。高凝微環境與腫瘤的發生發展密切相關。腫瘤細胞表達的促凝劑、組織因子或炎性細胞因子導致血液高凝，因此，腫瘤可引起血清D-二聚體和纖維蛋白原水平升高。有研究證實，其水平與惡性腫瘤患者的預后有關[27]。令人驚訝的是，D-二聚體和纖維蛋白原的應用價值僅次于HE4，高于其他標志物。基于這一發現開發一種新的風險指數，結果表明隨著風險指數的應用，EC 篩選的準確性顯著提高，風險指數對晚期疾病患者和中低分化患者更有診斷價值[27]。

8 轉錄因子SOX17

SOX17 是SOX F 亞家族成員，可控制基因表達的第一步，并在內胚層、造血和心血管系統中調節細胞的生長和分化[28]。SOX17 在多種腫瘤中發揮腫瘤抑制因子的作用，包括乳腺癌和結腸癌。研究證實SOX17 參與EC 的發生，其標記EC 的敏感度為70%～90%[29-30]。在EC 中SOX17 主要表達于上皮成分中，在肉瘤成分中表達陰性，猜測肉瘤成分可能不存在SOX17 的表達[31]。有研究系統評估SOX17在398 種不同類型卵巢腫瘤、93 種EC、80 種宮頸癌和1371 種非宮頸腫瘤組織微陣列中的表達，評估60 例婦科癌和10 例血管肉瘤全組織切片中SOX17的表達；結果表明SOX17 在18.4%的卵巢黏液性癌、79.1%的卵巢子宮內膜樣腺癌和100%的子宮內膜樣癌中表達；全組織切片中在大多數卵巢和子宮內膜腫瘤中均高表達，且表達強度較強[32]。

9 小結與展望

EC 是最常見的婦科腫瘤之一，其發病率和病死率在全球范圍內呈上升趨勢。EC 的病因包括月經初潮、不孕、排卵失敗和多囊卵巢綜合征等。該疾病的分期和組織學特征通常用于評估EC 患者的生存率。EC 生物標志物不斷被研究對早期EC 人群的識別和早期臨床干預具有重要意義；然而，關于EC 生物標志物的多數研究仍限于小樣本、橫斷面研究。因此，對于新型生物標志物高效能的明確仍需深入探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。