糖尿病患者接種SARS-Cov-2 疫苗后的免疫反應(yīng)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王婧，劉艷，陳雅菲，苗茂華

1.杭州市疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防所，浙江杭州 310021；2.上海生物醫(yī)藥技術(shù)研究院公共健康與政策研究所，上海 200237

由于COVID-19 流行的廣泛性和人群感染后的嚴(yán)重程度，世界各國(guó)已開(kāi)發(fā)多種疫苗并廣泛應(yīng)用，包括減毒活疫苗、滅活疫苗和mRNA 疫苗等。考慮到新型冠狀病毒肺炎合并糖尿病的患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加，因此糖尿病是世界衛(wèi)生組織認(rèn)為應(yīng)優(yōu)先接種SARS-CoV-2 疫苗的合并癥之一[1-2]。本研究系統(tǒng)探討糖尿病患者接種 SARS-CoV-2 疫苗后的SARS-CoV-2 抗體反應(yīng)或血清陽(yáng)性反應(yīng)，以便對(duì)糖尿病患者的診療提供參考。

1 資料與方法

本研究對(duì)設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)糖尿病患者接種 SARSCoV-2疫苗后的SARS-CoV-2抗體或血清陽(yáng)性反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧。本研究遵循2020 年系統(tǒng)回顧和Meta 分析指南[3]。

1.1 資料

1.1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為SARS-CoV-2 疫苗的糖尿病患者（n≥10）。糖尿病患者包括自發(fā)免疫性糖尿病、1 型和2 型糖尿病；②接種疫苗類(lèi)型：SARS-CoV-2 疫苗種類(lèi)為mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗、新型冠狀病毒滅活疫苗等；③研究設(shè)計(jì)：橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究及臨床試驗(yàn)；④結(jié)局：血清抗體免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗體、中和抗體、總抗體水平或血清抗體陽(yáng)性率。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報(bào)道、綜述、會(huì)議摘要、新聞、社論、預(yù)刊印。

1.1.2 信息來(lái)源及檢索策略 中文以“新冠”“COVID-19”“SARS-CoV-2”“疫苗”“抗體”“血清陽(yáng)性”“糖尿病”為檢索詞，以 [（新冠OR COVID-19 OR SARS-CoV-2）AND 疫苗] AND（抗體OR 血清陽(yáng)性）AND（糖尿病）為檢索式；英文以“COVID-19”“SARS-CoV-2”“novel coronavirus”“vaccine”“diabetes”為主題詞，（（“COVID-19” OR “SARS-CoV-2” OR “novel coronavirus”）AND（“vaccine”）AND “diabetes”）為檢索式，結(jié)合自由詞，檢索Web of Science、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的血清抗體或血清陽(yáng)性反應(yīng)的研究。檢索時(shí)限為2019 年12 月1 日至2022 年5 月12 日。同時(shí)通過(guò)綜述、原始研究追溯等手工檢索方法補(bǔ)充文獻(xiàn)。

1.1.3 研究選擇 選擇的研究包括橫斷面研究、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究及臨床試驗(yàn)研究。

1.2 方法

1.2.1 資料提取及資料條目 2 名調(diào)查者分別對(duì)檢索后獲取文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，排除不相關(guān)文獻(xiàn)和重復(fù)文獻(xiàn)；進(jìn)一步獲取全文后按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審查，再提取納入文獻(xiàn)的第一作者姓名、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、研究目的、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、所用疫苗類(lèi)型、用于檢查抗體反應(yīng)的試劑、抗體測(cè)試時(shí)間、免疫反應(yīng)等數(shù)據(jù)。若2 名調(diào)查者產(chǎn)生分歧，咨詢(xún)第3 名調(diào)查員協(xié)助判斷。

1.2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2 名研究者根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）開(kāi)發(fā)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]。得分范圍0～14 分。如有分歧，則通過(guò)小組討論解決。NIH 質(zhì)量評(píng)價(jià)工具從選擇偏倚、信息偏倚、測(cè)量偏倚或混雜偏倚等方面評(píng)估各項(xiàng)研究的研究質(zhì)量。產(chǎn)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)越大，研究質(zhì)量評(píng)分越低[5]。0～4 分為研究質(zhì)量差，5～10 分為研究質(zhì)量良好，11～14 分為研究質(zhì)量?jī)?yōu)秀。

1.2.3 效應(yīng)指標(biāo) 由于獲得的納入人群的體液和細(xì)胞反應(yīng)的數(shù)據(jù)不足以進(jìn)行Meta 分析，本研究采用描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)糖尿病患者接種疫苗后的抗SARS-CoV-2 抗體水平、血清陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率、細(xì)胞免疫反應(yīng)進(jìn)行分析。

1.2.4 方法綜合 按照納入人群接種SARS-CoV-2疫苗次數(shù)、糖尿病患者類(lèi)型、研究樣本量大小，分別對(duì)結(jié)果進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)文獻(xiàn)檢索確定221 篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)記錄，并通過(guò)對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選后排除197 篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步排除綜述、會(huì)議摘要、社論或新聞、預(yù)刊印后，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的11 篇文獻(xiàn)。此外，通過(guò)閱讀相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，手動(dòng)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的2 篇文獻(xiàn)。最終納入13 篇文獻(xiàn)供后續(xù)分析，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究納入的13 篇文獻(xiàn)中，包括4 篇橫斷面研究，9 篇隊(duì)列研究。共納入66 651 例研究對(duì)象，其中包括5874 例（8.8%）糖尿病患者，見(jiàn)表1[2,6-17]。

表1 糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的免疫反應(yīng)*

2.3 糖尿病患者類(lèi)型、SARS-CoV-2 疫苗類(lèi)型和免疫反應(yīng)類(lèi)型

在納入的13 篇文獻(xiàn)中，11 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種第2 劑疫苗后糖尿病患者的免疫反應(yīng)，7 篇文獻(xiàn)同時(shí)報(bào)道了接種第1 劑疫苗后糖尿病患者的免疫反應(yīng)。在納入的糖尿病患者類(lèi)型方面，1 篇文獻(xiàn)納入1 型糖尿病患者，4 篇文獻(xiàn)納入2 型糖尿病患者，2 篇文獻(xiàn)納入1 型和2 型糖尿病患者，其余文獻(xiàn)未表明納入糖尿病患者類(lèi)型。納入的糖尿病患者樣本量方面，有5 篇文獻(xiàn)納入的糖尿病患者樣本量>100 例，其余文獻(xiàn)納入糖尿病患者樣本量<100 例。在涉及的SARS-CoV-2 疫苗類(lèi)型方面，5 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗（輝瑞）的效果，2 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種ChAdOx1-S 腺病毒載體疫苗（阿斯利康）的效果，1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種CoronaVac 滅活疫苗（北京科興）的效果，1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗和CoronaVac 滅活疫苗的效果，1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗和mRNA-1273疫苗（莫德納）的效果，1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種ChAdOx1-S 腺病毒載體疫苗和COVISHIELD?疫苗（印度血清研究所）的效果，2 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種BNT162b2 mRNA 疫苗、ChAdOx1-S 重組疫苗、mRNA-1273 疫苗的效果。13 篇文獻(xiàn)中3 篇研究評(píng)估了糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，10 篇研究?jī)H評(píng)估了糖尿病患者接種SARS-CoV-2 疫苗后的體液免疫反應(yīng)（抗體水平、血清陽(yáng)性）。此外，僅有2 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病患者糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平對(duì)接種SARS-CoV-2 疫苗后的免疫反應(yīng)的影響，見(jiàn)表1[10,14-25]。

2.4 抗體水平和血清陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率

13 篇文獻(xiàn)均報(bào)道糖尿病患者和對(duì)照組在接種SARS-CoV-2 疫苗后體液免疫反應(yīng)有所增加。7 篇報(bào)道了糖尿病患者接種第1劑SARS-CoV-2疫苗后的免疫反應(yīng)的文獻(xiàn)中，2 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病患者血清總抗體水平低于對(duì)照組[15-16]；1 篇文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病患者血清IgG 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組（糖尿病患者和對(duì)照組的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為73.7%和80.0%）[9]。11 篇報(bào)道接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后免疫反應(yīng)的研究中，糖尿病患者和對(duì)照組均產(chǎn)生較強(qiáng)的抗體反應(yīng)，但有7 篇文獻(xiàn)提示糖尿病患者血清抗體反應(yīng)低于對(duì)照組，其中3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病患者血清IgG 抗體水平低于對(duì)照組[2,6,10]；1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病是接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后總抗體水平較低的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素之一[7]；2 篇文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病患者接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后的血清IgG 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組[9,12]。Singh 等[9]報(bào)道接種2 劑疫苗后糖尿病患者和對(duì)照組的抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為 84.6%和96.1%。另外，1 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病患者的HbA1c可影響其血清中和抗體水平[11]，但另一項(xiàng)樣本量較小的研究并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[14]。1 篇文獻(xiàn)僅納入1型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)接種疫苗后糖尿病患者細(xì)胞免疫水平有所增加，但低于對(duì)照組[17]。在4 篇僅納入2 型糖尿病患者的文獻(xiàn)中均發(fā)現(xiàn)糖尿病是接種SARS-CoV-2 疫苗后體液反應(yīng)（IgG 抗體水平/抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率、中和抗體水平、總抗體水平）較低的危險(xiǎn)因素[6,9,11,16]。在5 篇納入糖尿病患者樣本量>100 例的文獻(xiàn)中，4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病患者與對(duì)照組相比有較低的體液反應(yīng)（IgG 抗體水平/抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率、中和抗體水平、總抗體水平）[2,11-12,17]。

2.5 細(xì)胞免疫

僅有3 篇文獻(xiàn)報(bào)道了接種第2 劑SARS-CoV-2疫苗后糖尿病患者的細(xì)胞免疫反應(yīng)，其中2 篇文獻(xiàn)報(bào)道了糖尿病患者CD4+/ CD8+T 細(xì)胞免疫反應(yīng)均低于對(duì)照組[8,17]；另1 篇文獻(xiàn)還報(bào)道了糖尿病患者的HbA1c 水平可影響其細(xì)胞免疫反應(yīng)，糖尿病患者HbA1c>7%時(shí)差異更大[11]。

2.6 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

大多數(shù)文獻(xiàn)的研究質(zhì)量為良好（n=9），4 項(xiàng)文獻(xiàn)的研究質(zhì)量為優(yōu)秀。納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)（NIH 質(zhì)量評(píng)價(jià)工具）

3 討論

免疫原性是評(píng)價(jià)SARS-CoV-2 疫苗效力的主要個(gè)體指標(biāo)[18]。SARS-CoV-2 疫苗接種后需要誘導(dǎo)個(gè)體產(chǎn)生一定水平的免疫反應(yīng)才能對(duì)個(gè)體起到保護(hù)作用，但個(gè)體接種SARS-CoV-2 疫苗后的免疫反應(yīng)受多種因素如年齡、性別、疾病等因素的影響[7,19-20]。目前已有大量研究顯示，糖尿病是感染SARS-CoV-2后疾病嚴(yán)重程度的重要危險(xiǎn)因素，但關(guān)于SARS-CoV-2 疫苗在糖尿病患者這一特殊人群中效力的研究仍然有限[21-22]。

SARS-CoV-2是一種有包膜的單正鏈RNA病毒，編碼4種主要的病毒結(jié)構(gòu)蛋白，即核衣殼（nucleocapsid，N）、刺突（spike，S）、包膜和膜蛋白質(zhì)。S 蛋白和N蛋白是用于檢測(cè)抗SARS-CoV-2 特異性抗體的主要免疫原。S 蛋白由兩個(gè)亞基組成：第1 個(gè)亞基通過(guò)其受體結(jié)合域（receptor binding domain，RBD）介導(dǎo)病毒與人體細(xì)胞的附著，第2 個(gè)亞基介導(dǎo)病毒進(jìn)入的膜融合過(guò)程[23]。疫苗接種后誘導(dǎo)個(gè)體有效的B 細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生抗體，包括抗S-RBD IgG、IgM 和IgA[24]。所有類(lèi)型抗體均可介導(dǎo)SARS-CoV-2 中和病毒作用，其中可以中和病毒的抗體又稱(chēng)“中和抗體”。中和抗體可阻止病毒與細(xì)胞受體的結(jié)合而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。中和抗體水平與個(gè)體抵抗病毒的能力密切相關(guān)。IgG 是在血液和細(xì)胞外液最主要的抗體類(lèi)型[25]。疫苗還可激發(fā)特異性的T 細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。激活的特異性的、記憶CD4+和CD8+T 細(xì)胞可在個(gè)體接觸病毒時(shí)被快速激活，產(chǎn)生細(xì)胞因子和（或）細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，以對(duì)抗病毒感染[26]。

本研究發(fā)現(xiàn)，僅接種1 劑SARS-CoV-2 疫苗的糖尿病患者血清總抗體水平和血清IgG 抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低于對(duì)照組。有兩項(xiàng)研究報(bào)道17%～52%的糖尿病患者僅接種1 劑疫苗后血清抗體仍為陰性[13-14]。這提示僅接種1 劑疫苗后有較大部分糖尿病患者未獲得足夠的免疫保護(hù)。接種2 劑SARS-CoV-2 疫苗后，糖尿病患者血清抗體水平、抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率、細(xì)胞免疫水平可得到顯著增加，盡管糖尿病患者獲得的免疫水平仍略低于正常人群[2,6,10,17]。這提示全程接種SARSCoV-2 疫苗對(duì)于提高糖尿病患者免疫具有重要作用，以及在全程接種疫苗外，糖尿病患者仍應(yīng)注意防護(hù)，避免感染。1 項(xiàng)僅納入1 型糖尿病患者[17]和4 項(xiàng)僅納入2 型糖尿病患者的研究[6,9,11,15]也均提示糖尿病患者接種疫苗后的免疫反應(yīng)（細(xì)胞免疫或體液免疫）低于對(duì)照組。另外，有研究提示2 型糖尿病患者的HbA1c 水平可影響其血清抗體水平和細(xì)胞免疫水平[17]。盡管對(duì)于高血糖是否會(huì)影響個(gè)體感染病毒之后的免疫反應(yīng)仍尚無(wú)結(jié)論，但已有研究顯示高血糖和胰島素抵抗可導(dǎo)致個(gè)體免疫缺陷，包括淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能受損、遲發(fā)型超敏反應(yīng)異常和補(bǔ)體激活功能障礙[27]。因此，疫苗接種期間嚴(yán)格的血糖控制可能對(duì)糖尿病患者的疫苗接種效果起到關(guān)鍵作用。

本研究存在以下局限性：首先，納入的研究數(shù)量有限；其次，由于不同研究使用的抗體檢測(cè)工具不同、報(bào)道抗體種類(lèi)不同、抗體濃度單位不同，導(dǎo)致不同研究報(bào)道的血清學(xué)免疫反應(yīng)水平難以合并，且使用的抗體檢測(cè)工具不同、抗體種類(lèi)不同、抗體濃度單位不同，無(wú)法開(kāi)展Meta 分析和進(jìn)行量化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。未來(lái)需要更多研究采用相同抗體檢測(cè)工具檢測(cè)并報(bào)道抗體檢測(cè)水平，以提供更加可靠的證據(jù)。另外，本研究無(wú)法分析相關(guān)的混雜因素的影響，包括年齡、合并癥、患病年限等。最后，由于血清抗體陽(yáng)性率隨著時(shí)間逐漸降低，筆者建議糖尿病患者應(yīng)全程接種SARS-CoV-2 疫苗，并及時(shí)接種加強(qiáng)疫苗。

綜上，接種SARS-CoV-2 疫苗后糖尿病患者（1型、2 型糖尿病患者）和對(duì)照組血清抗體水平、抗體陽(yáng)性轉(zhuǎn)化率、細(xì)胞免疫水平均有所增加，但糖尿病患者各指標(biāo)的增加幅度普遍低于對(duì)照組，這種差異在接種2 針疫苗后較明顯。但由于部分研究樣本量較小，未來(lái)需要更大樣本量的研究證實(shí)患糖尿病對(duì)接種疫苗效果的影響。糖尿病患者在全程接種SARS-CoV-2 疫苗外仍應(yīng)注意日常防護(hù)，避免感染，尤其是血糖控制不佳的糖尿病患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。