地西他濱治療老年骨髓增生異常綜合征的療效以及與TP53基因突變的相關性

張娜 周婕 徐鋒 鄒文婷 程麗華 傅媛媛

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組克隆性疾病,其特征為骨髓細胞過度凋亡、血細胞減少、血細胞及前體細胞質異常、克隆性染色體異常以及不同程度向白血病轉化的傾向[1]。腫瘤抑癌基因的超甲基化在MDS中很常見,可能在其發病中起關鍵作用。因此,目前MDS所有亞型以及中高危、不適合做造血干細胞移植病人的首選治療方案仍然是應用去甲基化藥物阿扎胞苷或地西他濱。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中對于地西他濱治療MDS的推薦劑量為20 mg/m2×5 d、10 mg/m2×10 d,總劑量均為100 mg/m2[2]。我國Li等[3]的一項回顧性研究證實,給予地西他濱15 mg/m2×5 d,總劑量為75 mg/m2,其療效與總劑量為100 mg/m2的效果相同,且無相關死亡風險。另一項前瞻性非對照研究證實,給予MDS病人地西他濱20 mg/m2×10 d,總劑量為200 mg/m2,表達突變型TP53的病人對地西他濱的反應比表達野生型的病人好,并且可以獲得暫時的細胞遺傳學的清除[4]。國內也有文獻報道了超小劑量地西他濱(10 mg/d×6 d)治療中危MDS較對癥支持治療病人獲得了更多的完全緩解(CR)及較小的不良反應,地西他濱7 mg/m2×10 d治療老年MDS獲得了較好的完全CR[5],但是該項研究缺乏對照,非前瞻性,沒有較強的證據證明超小劑量優于小劑量或正常劑量。雖然目前文獻均傾向于超小劑量及降低劑量治療MDS,但國內并沒有得出一個統一的劑量,也沒有針對不同年齡、MDS亞型以及基因突變情況進行的個體化治療。NCCN指南推薦的地西他濱劑量在臨床應用到亞洲病人后不良反應較大,且由于老年病人一般情況差、合并癥較多,更加限制了該劑量地西他濱的使用。因此,國內很多研究機構都在探索適合中國老年病人的地西他濱的劑量。研究證實,TET2、TP53突變會影響MDS對去甲基化藥物的反應[6-7]。因此,本研究旨在評估地西他濱20 mg/d×5 d或10 mg/d×10 d方案的療效、不良反應以及TP53基因突變對療效的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本試驗為非隨機對照試驗,所有病人按照入院先后及適應證入組,納入德陽市人民醫院2020年4月至2022年5月收治的MDS病人52例,其中男33例,女19例,年齡60～79歲,平均(68.42±0.30)歲;根據校正的國際預后評分系統(IPSS-R)低危4例,IPSS-R中危7例,IPSS-R高危19例,IPSS-R極高危22例;TP53突變型18例,TP53野生型31例,TP53未做3例。所有受試者均簽署知情同意書,該研究由德陽市人民醫院倫理委員會批準(倫理編號LWH-0P-006-A05-V1.0)。

納入標準:(1)符合NCCN2020關于MDS的診斷標準;(2)年齡≥60歲;(3)國際預后評分系統(IPSS)評分≥0.5分且適合地西他濱治療;(4)無器官功能受損,肌酐≤2 mg/dL,膽紅素≤2 mg/dL;(5)體力狀況評分(PS)≤2分;(6)有自購地西他濱足量治療的經濟承受能力;(7)自愿簽署知情同意書。排除標準:(1)前期接受過其他治療,如免疫抑制劑、化療、其他去甲基化藥物、促造血藥物等;(2)合并重癥感染的病人。

1.2 研究方法 根據病人年齡、分期、有無合并癥等分為A、B組。A組28例,接受地西他濱20 mg/d治療,靜脈滴入,連用5 d,每28 d為1個周期;B組24例,接受地西他濱10 mg/d治療,靜脈滴入,連用10 d,每28 d為1個周期。所有病人沒有疾病進展(PD)則連續應用至少6個周期,如果期間并發4級血細胞減少或合并重癥感染,則需要推遲地西他濱的用藥時間。用藥期間給予促造血生長因子、預防性抗生素、成分血等支持治療。治療期間每周進行2次血常規評估,每2個周期化療結束后進行1次骨髓穿刺。抽取骨髓液外送金域檢驗機構,采用二代測序(NGS)的方法檢測TP53基因突變狀態。2組臨床資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組病人臨床特征比較 (n,%)

1.3 觀察指標

1.3.1 療效:每周期結束后復查血常規、每2個治療周期結束后評估骨髓(包括形態學、活檢、TP53基因檢測)。療效評價參考IWG2006標準[8],包括CR、部分緩解(PR)、骨髓完全緩解(mCR)、血液學改善(HI)、穩定(SD)、PD、完全細胞遺傳學反應、部分細胞遺傳學反應等。治療總有效率=(CR+PR+mCR+HI)例數/總例數×100%。

1.3.2 30 d內不良反應:參考CTC3.0評價標準[9],包含血液學及非血液學不良反應。

2 結果

2.1 2組療效比較 A組治療總有效率為39.3%,B組為37.5%,2組比較,差異無統計學意義(χ2=0.197,P=0.995),見表2。

2.2 2組不良反應發生情況比較 2組3～4級中性粒細胞減少、3～4級血小板減少、3～4級貧血發生率差異無統計學意義(P>0.05);2組感染、肝臟受損、發熱、胃腸道反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組血液學及非血液學不良反應發生率比較(n,%)

2.3TP53突變與治療效果的相關性TP53突變組治療總有效率為83.3%,TP53野生型組總有效率為12.9%,2組差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 TP53突變與野生組治療效果比較(n,%)

3 討論

MDS是一種異質性克隆性髓系腫瘤,腫瘤抑癌基因的高甲基化是腫瘤發病的重要機制之一。地西他濱是甲基轉移酶抑制劑,可以減少DNA的甲基化,促使腫瘤抑癌基因的再表達,從而抑制腫瘤的生長,是一種有效的針對血液系統惡性腫瘤的低強度藥物[10]。MDS的治療是根據IPSS或IPSS-R分層來選擇的,除此以外,病人的年齡、有無合并癥、PS評分等也影響方案的選擇。地西他濱屬于低強度治療,對于高危MDS病人,地西他濱治療出現了令人鼓舞的結果,且不良反應較低。

本研究納入52例病人,2組地西他濱總量均為100 mg,且結果顯示2組治療總有效率、血液學及非血液學不良反應發生率差異均無統計學意義(P>0.05),進一步比較TP53突變對治療的影響,結果顯示TP53突變型組對地西他濱治療反應敏感性高于TP53野生型組。有研究表明,降低劑量、增加頻次的地西他濱治療不僅可以降低細胞毒作用,也增加殺滅惡性克隆的機會,增加因TP53基因突變導致的對化療的不敏感性。Saunthararajah等[11]進一步驗證低劑量地西他濱可以在減少細胞毒作用的前提下發揮去甲基化作用。本研究在減少地西他濱劑量的基礎上,2組有效率分別達到39.3%和37.5%,仍有治療作用。

目前NCCN指南建議老年高危急性髓系白血病病人以及小于60歲病人若伴有TP53等高?；蛲蛔冋呤走x維奈妥克聯合去甲基化藥物如阿扎胞苷或地西他濱藥物治療,未來對于高危MDS不適合行異基因造血干細胞移植的病人也同樣可以在去甲基化治療的基礎上加用B淋巴細胞瘤-2(BCL-2)抑制劑、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑伊布替尼,低危MDS可用血小板生成素類似物、轉化生長因子-β(TGF-β)家族配體捕獲藥物、端粒酶抑制劑等[12-13]。