特布他林聯合N-乙酰半胱氨酸治療老年慢阻肺對患者血氣指標及氣道重塑指標的影響

尹士營 賈祖強

（濮陽惠民醫院呼吸內科，河南 濮陽 457000）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種在老年群體中發生頻率較高的呼吸系統疾病，其發病機制尚不明確，目前普遍認為其受有害氣體或顆粒等外界呼吸環境因素引發[1]。以咳嗽、咳痰、進行性氣流受限和小氣道阻塞等為主要臨床表現，氣道和血管在病情發展中經常出現重塑情況[2]。COPD 病情進展較慢，但其長期發展過程可使老年患者肺功能持續衰退，嚴重影響患者日常生活質量和身心健康，病情嚴重時可引發患者呼吸衰竭，最終導致死亡。

在COPD 目前的臨床用藥中，藥物治療主要目標為緩解呼吸道癥狀，特布他林為COPD 常用治療藥物之一，該藥物能舒張氣道平滑肌并緩解其痙攣癥狀，目前廣泛用于急性呼吸道癥狀疾病的治療中[3]。盡管如此，單一用藥仍然存在一定局限性，醫學界越來越重視聯合用藥對COPD 療效的影響。N-乙酰半胱氨酸（N-Acetyl-cysteine，NAC）為臨床常用的祛痰藥物，有促進黏稠痰液分解的作用，近年來研究發現NAC還具有抗氧化和抗炎等藥理作用，有可能對COPD 患者的肺功能起到保護效果[4]。

在國內，關于特布他林聯合NAC 在COPD 患者治療中的相關研究資料仍較少，故本研究在結合COPD 常規檢查指標的情況下，通過觀測血氣指標及氣道重塑指標的變化來研究特布他林聯合NAC 對COPD 患者肺功能的影響和整體療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月～2022 年3 月在我院進行診治的94 例COPD 老年患者作為研究對象，采用隨機數字表法隨機分為研究組和對照組，各47 例。

納入標準：結合臨床癥狀和實驗室檢查結果，符合《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》中穩定期COPD 癥狀標準[5]；肺功能分級屬于Ⅱ～Ⅲ級[6]；年齡為60～85 歲；初次進行特布他林和NAC 藥物治療；藥物依從性良好，配合度高；文化水平初中及以上，認知和溝通功能正常。

排除標準：對特布他林或NAC 過敏者；合并嚴重器質性疾病者；合并嚴重代謝性疾病或惡性腫瘤者；有精神藥物服用史者；有呼吸道手術史，或近3 m 內有外傷或手術史者。

研究組男25 例，女22 例；年齡63～85 歲，平均年齡73.69±5.31歲；身體質量指數（Body Mass Index，BMI）17.31～26.43 kg·m-2，平均BMI 為21.87±2.28 kg·m-2；病程4.71～6.63 y，平均病程5.67±0.48 y；其中肺功能Ⅱ級35 例，肺功能Ⅲ級12 例。對照組男27例，女20 例；年齡63～88 歲，平均年齡75.42±5.90歲；BMI 19.82～26.38 kg·m-2，平均BMI 為22.03±2.16 kg·m-2；病程4.87～6.55 y，平均病程5.71±0.42 y；其中肺功能Ⅱ級37 例，肺功能Ⅲ級10 例。

兩組患者性別、年齡、BMI、病程及肺功能分級等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經我院醫學倫理委員會同意審批，患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者常規進行肺康復訓練，并督促戒煙、避免接觸刺激性氣體，改變患者生活及飲食習慣，加強營養補充，注意保暖避免冷空氣刺激。對照組接受特布他林霧化液（規格：5 mg·支-1，石家莊四藥有限公司，國藥準字號：H20213254）霧化吸入治療，1 支·次-1，Tid。研究組在對照組的基礎上增加口服N-乙酰半胱氨酸片（規格：600 mg·片-1，海南贊邦制藥有限公司，國藥準字號：H20080326）1 片·次-1，Bid。

兩組療程均為2 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 肺功能水平

分別在治療前與治療2 w 后，患者吸支氣管擴張劑后，通過肺功能檢測儀測量第1s 用力呼氣容積（Forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（Forced vital capacity，FVC）、用力肺活量比值（FEV1/FVC），檢測三次取最大值。

1.3.2 血氣指標

分別于治療前與治療2 w 后采集患者空腹靜脈血約3 mL，通過動脈血氣分析儀測量患者的動脈血二氧化碳分壓（Partial Pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）、動脈血氧分壓（Arterial partial pressure oxygen，PaO2）。

1.3.3 氣道重塑指標

分別于治療前與治療2 w 后，采集兩組患者晨起空腹外周靜脈血約5 mL，通過高速離心機以5000rpm離心15min，收集離心后的上清液，嚴格按照相關說明使用配套酶聯免疫法試劑盒檢測血清基質金屬蛋白酶3（Matrix metalloprpteinase-3，MMP-3）、基質金屬蛋白酶9（Matrix metalloprpteinase-9，MMP-9）、基質金屬蛋白酶組織抑制劑 1(Tissue Inhibitor Of Metalloproteinase-1，TIMP-1）、轉化生長因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）水平。

1.3.4 咳嗽和咳痰癥狀程度

分別于治療前、治療2 w 后，采用咳嗽和咳痰的評估問卷(Cough and sputum assessment questionnaire，CASA-Q) 對患者咳嗽咳痰癥狀程度進行評分，根據患者臨床表現及自身感受做出判斷。

該問卷包含咳嗽、咳痰癥狀及其影響4 個方面，共20 個問題，每個問題采用Li—kert4 級評分法按照“非常嚴重”到“完全不嚴重”給予0～4 分，按初得分÷80×100 公式換算后評分范圍為0～100 分，分值越高，表示患者咳嗽和咳痰癥狀越輕[7]。

1.3.5 患者生活質量

于治療前、治療2 w 后采用COPD 患者自我評估測試(COPD Assessment Test，CAT)問卷對患者生活質量進行評估。

問卷包含癥狀、精力、社會、心理等方面共8 個問題，每個問題按其嚴重程度采用0～5 分評分法，總分為所有單項問題得分之和，評分范圍0～40 分，得分越高，說明患者的癥狀越多，生活的質量越低[8]。

1.3.6 不良反應

觀察記錄治療期間患者發生的不良反應情況，包括：惡心、手顫、頭痛，并計算不良反應發生率。

1.4 數據分析

數據使用SPSS22.0 軟件進行統計學分析。肺功能水平、血氣指標、氣道重塑指標和問卷評分等計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t 檢驗；不良反應等計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肺功能水平比較

治療前，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 水平均明顯提高，且研究組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肺功能水平比較（±SD，n=47）

表1 兩組肺功能水平比較（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

2.2 兩組血氣指標比較

治療前，兩組各項血氣指標無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組PaCO2均明顯降低，且研究組明顯低于對照組；兩組PaO2均明顯升高，且研究組明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血氣指標比較（±SD，n=47）

表2 兩組血氣指標比較（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

2.3 兩組氣道重塑指標比較

治療前，兩組各項氣道重塑指標無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組各項氣道重塑指標均明顯降低，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組氣道重塑指標比較(±SD，n=47)

表3 兩組氣道重塑指標比較(±SD，n=47)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

2.4 兩組問卷評分比較

治療前，兩組問卷評分組間無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組CASA-Q 總分均明顯升高，且研究組明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組CAT 評分均明顯降低，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組問卷評分比較（±SD，n=47）

表4 兩組問卷評分比較（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

2.5 兩組不良反應發生情況比較

研究組發生惡心2例（4.26%），手顫3例（6.38%），頭痛1 例（2.13%），不良反應總發生率為12.77%；對照組發生惡心1 例（2.13%），口干2 例（4.26%），不良反應總發生率為6.39%。兩組不良反應總發生率無明顯差異（χ2=0.492，P=0.483）。

3 討論

COPD 的患者因進行性氣道結構破壞出現氣流受限和換氣功能下降情況，由于氣道反復破損修復，COPD 患者通常伴因反復纖維化和增生而造成的氣道重塑癥狀，隨病情發展，患者通氣能力下降，最終引發呼吸衰竭死亡。氣道纖維化過程不可逆，故臨床用藥旨在減緩呼吸道癥狀，預防氣道破損重塑。

FEV1、FVC 和FEV1/FVC 為判斷肺通氣最常用指標，COPD 患者受到刺激性氣體或冷空氣刺激，因氣道及肺部處于高氧環境，易發生氧化應激反應，表現為咳嗽、痰多、氣短癥狀，呼吸道阻塞，肺活量減小，FEV1、FVC 和FEV1/FVC 較正常值均降低。本研究中所有患者在治療后的 FEV1、FVC 和FEV1/FVC 均升高，且特布他林聯合NAC 用藥組FEV1、FVC 和FEV1/FVC 更高，說明特布他林和NAC聯用可以有效提升老年COPD 患者的肺功能，改善通氣狀態，探究原因，特布他林為短效特異性β2 受體興奮劑，能刺激氣道的腎上腺素能神經β2 受體，使氣道平滑肌擴張[9]。NAC 可裂解痰液中二硫鍵，使痰液變稀，便于排除，減少其對氣道刺激，同時NAC 在體內轉化為活性物質谷胱甘肽，減少誘發COPD 刺激因子引起的氧化應激反應。因而兩者聯用，可以保護肺部和上呼吸道并增強兩者功能，增加機體通氣量。通氣量增加后，PaO2會隨著機體供氧量的升高而升高，且PaCO2也會隨之降低，氣道重塑癥狀也會有所減輕。

本研究結果顯示，治療后研究組PaO2水平明顯高于對照組，PaCO2水平明顯低于對照組，提示聯合用藥方案改善患者通氣狀況，增加體內外氣體交換效果更好。推測其原因，NAC 可以促進呼吸道纖毛的運動，提升其輸送呼吸道廢液的效率，使痰液變稀易于排出，改善氣道通暢情況[10]。且特布他林和NAC 聯用在一定程度上均能抑制炎癥因子的釋放，降低肺組織受炎癥侵襲的情況[11]。很多指標可以作為觀察氣道重塑的依據，其中MMP-3、MMP-9 及MMP 抑制劑TIMP-1 與層黏連蛋白、纖維連接蛋白等氣道重塑中的纖維化過程緊密聯系，TGF-β1 水平則受組織纖維化及細胞外基質影響[12]。

本研究結果可見，治療后研究組MMP-3、MMP-9、TIMP-1、TGF-β 水平較對照組明顯更低，提示聯合治療方案抑制氣道重塑效果更好。探究原因，COPD患者受到刺激后引發氧化應激反應，造成細胞凋亡，氣道破損，并引發炎癥反應，NAC 具有抗氧化作用，可減輕氧化應激反應對氣道造成傷害，進而預防氣道對破損處進行反復修補產生纖維化，抑制氣道重塑。頻繁的咳嗽和咳痰嚴重影響著COPD 患者的日常生活和情緒狀態，尤其對于體質相對較差的老年患者而言，無力的咳嗽和咳痰更容易導致分泌物滯留甚至阻塞在氣管內，治療需求如果未被及時滿足，容易引發肺功能障礙和休克，增加病死風險，表現為CASA-Q總分下降，CAT 評分升高。

本研究結果可見，治療后的COPD 患者CAT 評分均明顯下降，CASA-Q 總分明顯上升。其中，研究組的CAT 評分較對照組更低，CASA-Q 總分較對照組更高。分析其原因為，NAC 是一種經典痰液化解劑，可以破壞痰液中的糖蛋白結構導致其裂解，從而降低痰液的黏稠度便與其被咳出，減少痰栓的產生[13]。再者，霧化器可使兩種藥物霧化，增加局部藥物濃度，延長作用時間，促進痰液稀釋并排出，結合前述特布他林的功能，NAC 和特布他林協同作用時，肺細胞和肺功能可以得到有效保護，COPD 老年患者的臨床癥狀能大幅減輕。兩組患者不良反應的發生情況并無較大差異，說明特布他林和NAC 在COPD 老年患者治療上的安全性可靠，與傳統用藥方式相近。

綜上所述，特布他林聯合NAC 可以有效增強COPD 老年患者的肺功能，改善其血氣指標，減輕氣道重塑、咳嗽和咳痰癥狀，提升生活水平，安全性較好，推薦在COPD 老年患者的臨床治療上使用。