川芎嗪聯合低分子肝素鈣對妊娠期子癇前期孕婦sFlt-1、VEGF、PLGF、ET-1 水平及妊娠結局的影響

李惠麗 薛占華

（濮陽市婦幼保健院產科，河南 濮陽 457000）

在整個妊娠過程中隨著孕周增加，部分孕婦在孕期會出現子癇前期，通常是在20 w 以后孕婦血壓升高，包括收縮壓超過140 mmHg 或者舒張壓超過90 mmHg，同時伴隨其他表現，如隨機尿蛋白陽性，子癇前期會出現全身臟器損傷，臨床可表現為頭暈、頭痛、眼花等。低分子肝素鈣是由腸黏膜獲取的氨基葡萄糖苷片段的鈣鹽，是一種低分子量的肝素，不通過胎盤，不會引起胎兒出血或畸形，通過抗凝血因子Ⅹa 因子的活性而起到抗凝的作用，改善腎小球凝血，使血流通暢，從而擴張血管，改善腎功能，達到降壓作用[1-2]。中醫認為，妊娠子癇多由素體腎陰虧虛，肝失涵養，心火獨亢，心肝之火并炎于上，或平素飲食不節、勞倦過度、憂思氣結損傷脾氣，脾失健運，水濕停聚成痰，痰火上擾等引起，或平素肝腎陰虛，孕后聚血養胎，陰血益虛，陰虛陽亢，導致肝風內擾，虛火上炎，引動心火，風火相扇所致[3-4]。川芎嗪屬于中成藥，是抗凝血酶Ⅲ依賴性凝血酶抑制劑，有抗血小板聚集擴張小動脈，改善微循環，持久的抗血栓作用，還能明顯增加冠脈流量，降低動脈壓及冠脈阻力，達到降壓作用[5-6]。

因此，本研究旨在探討妊娠期子癇前期孕婦采用川芎嗪聯合低分子肝素鈣治療對其血清可溶性血管內皮生長因子受體1（sFlt-1）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、胎盤生長因子（PLGF）、內皮素-1（ET-1）水平及妊娠結局的影響，進行如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取102 例妊娠期子癇前期孕婦開展前瞻性研究，依據隨機數字表法分為參照組（51 例）、聯合組（51 例）。參照組年齡20～33（24.32±2.14）歲；初產婦30 例，經產婦21 例；孕周24～29（27.03±1.21）w。聯合組年齡20～34（25.01±2.31）歲；初產婦33例，經產婦18 例；孕周23～29（26.98±1.30）w。上述所有資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有孕婦均已知曉本研究治療方案，并簽署知情同意書，且本次研究方案已通過濮陽市婦幼保健院醫學倫理委員會審核批準。

納入標準：與《婦產科疾病診斷與治療》中相關診斷標準符合[7]；單胎妊娠；彩色多普勒超聲測量無舒張期臍動脈血反流等。排除標準：存在重要器官受累癥狀，高齡產婦，合并有妊娠期高血壓，胎兒死亡，眼底出血，顱內高壓癥狀，存在心血管嚴重疾病，近期服用過解痙藥或影響凝血功能的藥物，因病情進展等需采用其他治療方案，肝素變態反應史等。

1.2 治療方法

入院后所有孕婦適當利尿，常規降壓，合理擴容，解痙鎮靜，加強營養。參照組腹壁皮下注射50～85 U·kg-1低分子量肝素鈣注射液（天津紅日藥業股份有限公司，規格：0.4 mL ∶4 000 IU，國藥準字H20000706），1 次·d-1。聯合組低分子量肝素鈣使用方法、劑量、頻次同參照組，聯合80 mg 鹽酸川芎嗪注射液（國藥集團容生制藥有限公司，規格：2 mL∶40 mg，國藥準字H20057041）溶于250 mL 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注治療，2～3 h 滴完，1 次·d-1。兩組均治療5 d，休息2 d，每周為1 個療程，終止妊娠前24 h 停藥。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床指標檢測

采用血壓儀檢測治療前后孕婦舒張壓、收縮壓水平，并計算平均動脈壓，平均動脈壓=1/3 收縮壓+2/3舒張壓；收集孕婦治療前后24 h 尿液，搖勻后取2 mL采用磺基水楊酸法檢測24 h 尿蛋白定量。

1.3.2 凝血與纖溶指標水平檢測

治療前后采用抗凝劑的血管抽取孕婦治療前后空腹靜脈血（2 mL），3 000 r·min-1離心10 min 取血漿，采用全自動凝血分析儀檢測D-D、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）。

1.3.3 sFlt-1、VEGF、PLGF、ET-1 水平檢測

采集孕婦治療前后空腹靜脈血（2 mL），3 000 r·min-1離心10 min 取血清，以酶聯免疫吸附法檢測sFlt-1、VEGF、PLGF、ET-1 水平。

1.3.4 妊娠結局記錄

統計并對比治療后終止妊娠孕周、新生兒體質量、Apgar 評分、新生兒窒息占比。

1.4 統計學方法

應用SPSS 24.0 統計軟件分析數據，計數資料以n(%)表示，χ2檢驗；計量資料，采用S-W 法檢驗，以±SD 表示表示，t 檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床指標

治療后聯合組舒張壓、收縮壓、平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量水平低于治療前、參照組（P＜0.05），詳情數據如下表1。

表1 比較兩組臨床指標水平(±SD，n=51)

表1 比較兩組臨床指標水平(±SD，n=51)

注：與治療前比，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

2.2 兩組凝血與纖溶指標水平

治療后聯合組血漿D-D、FIB 水平低于治療前、參照組，TT、PT 水平高于治療前、參照組（P＜0.05），詳情數據如下表2。

表2 比較兩組D-D 與凝血指標水平(±SD，n=51)

表2 比較兩組D-D 與凝血指標水平(±SD，n=51)

注：與治療前比，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

2.3 兩組sFlt-1、VEGF、PLGF、ET-1 水平

治療后聯合組血清VEGF、PLGF 水平高于治療前、參照組，ET-1、sFlt-1 水平低于治療前、參照組（P＜0.05），詳情數據如下表3。

表3 比較兩組sFlt-1、VEGF、PLGF、ET-1 水平(±SD，n=51)

表3 比較兩組sFlt-1、VEGF、PLGF、ET-1 水平(±SD，n=51)

注：與治療前比，aP＜0.05；與參照組相比，bP＜0.05。

2.4 兩組妊娠結局

聯合組終止妊娠孕周長于參照組，新生兒體質量、Apgar 評分高于參照組（P＜0.05），但經比較，兩組新生兒窒息占比差異無統計學意義，詳情數據如下表4。

表4 比較兩組妊娠結局(±SD 或n(%)，總例數=51)

表4 比較兩組妊娠結局(±SD 或n(%)，總例數=51)

注：與參照組相比，bP＜0.05。

3 討論

子宮螺旋動脈重鑄障礙被認為是妊娠期子癇前期發病機制中十分重要的一個環節，會增加病理損傷分子釋放所引起的內皮損傷，加重孕婦體內血液高凝狀態。低分子肝素是臨床上常用的抗凝藥物，對體內血栓的形成有抑制作用，而對凝血和纖溶系統影響小，產生抗栓作用時，保護內皮細胞，通過抑制腎小球系膜細胞和內皮細胞的增殖達到較好的治療效果[8-9]。有研究顯示，妊娠期子癇前期病機為肝陽化風，風火相煽；或痰火交熾，上蒙清空；或脾虛濁陰不化，上干清竅[10]。鹽酸川芎嗪注射液主要成分為川芎嗪，可透過血腦屏障，具有抗血小板聚集的作用，改善微循環，降低血液黏稠度，活血化瘀的功效[11-12]。本研究中，治療后聯合組舒張壓、收縮壓、平均動脈壓、24 h 尿蛋白定量、血漿D-D、FIB 水平低于參照組，TT、PT 水平高于參照組，表明川芎嗪聯合低分子肝素鈣治療可降低妊娠期子癇前期孕婦血壓水平，減少尿蛋白，改善凝血功能。

sFlt-1 病理條件能夠分泌進入母體血液循環，引起內皮損傷的發生；VEGF 具有促進血管通透性增加、增殖和血管形成等作用；PLGF 可用于識別胎盤合體滋養層細胞存在供氧壓力；ET-1 主要通過旁泌方式調節局部血管緊張度[13-14]。妊娠期子癇前期會使缺血壞死的胎盤直接將產物釋放到絨毛間腔和母體循環中，引起驚厥及肝、腎損害以及高血壓[15-16]。鹽酸川芎嗪注射液中川芎嗪有抗血小板聚集，擴張小動脈，改善微循環的作用，可防止鈣內流，改善血管平滑肌細胞收縮性和興奮性、降低平均動脈壓[17-18]。本研究中，治療后聯合組血清VEGF、PLGF 水平高于治療前、參照組，sFlt-1、ET-1 水平低于參照組；聯合組終止妊娠孕周長于參照組，新生兒體質量、Apgar評分高于參照組，表明川芎嗪聯合低分子肝素鈣治療可減輕妊娠期子癇前期孕婦內皮損傷，從而延長孕周、提高新生兒體質量、Apgar 評分。

綜上，川芎嗪聯合低分子肝素鈣治療可降低妊娠期子癇前期孕婦血壓水平，減少尿蛋白，改善凝血功能，減輕內皮損傷，從而延長孕周、提高新生兒體質量、Apgar 評分，值得進一步推廣應用。