葉酸聯(lián)合阿侖膦酸鈉對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨密度、骨代謝指標和纖維細胞生長因子水平的影響

馮培紅 王歡歡 單帥

（鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000）

女性絕經(jīng)后雌激素水平和卵巢功能逐漸降低，機體骨重建平衡被破壞，造成代謝相關(guān)病變即為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，約絕經(jīng)后50%以上女性會出現(xiàn)骨質(zhì)疏松[1]。該病如未得到重視，隨著病程的延長骨折風險會大大增加。臨床治療以改善骨代謝，增加骨量為原則，通過使用磷酸鹽、鈣劑等進行治療，雖然有較佳的短期療效，但長期效果并不理想，故尋求更好的長期用藥方案十分必要[2]。

阿侖膦酸鈉具有抑制骨吸收，促進成骨細胞分化、增殖等作用，還可使骨密度增加，是臨床骨質(zhì)疏松治療的常用藥物[3]。研究指出絕經(jīng)期女性普遍存在同型半胱氨酸高表達現(xiàn)象，與骨折發(fā)生關(guān)系密切[4]。葉酸對同型半胱氨酸具有調(diào)節(jié)效果，將其應(yīng)用于絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松可能對改善其長期效果有積極意義，故本研究試將葉酸與阿侖膦酸鈉聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松，分析其對患者纖維細胞生長因子（Fibroblast growth facto，F(xiàn)GF）、骨代謝指標及骨密度指標的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用抽簽法將2020 年4 月至2022 年6 月我科收治的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者 106 例隨機分為兩組（n=53），觀察組，年齡48-61 歲，平均年齡53.74±5.11歲；初潮年齡13-16 歲，平均15.72±1.24 歲；絕經(jīng)年齡，43-50 歲，平均47.34±4.18 歲；對照組，年齡47-61 歲，平均年齡53.38±5.36 歲；初潮年齡14-16 歲，平均15.52±1.44 歲；絕經(jīng)年齡，44-49 歲，平均47.08±4.04 歲，兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），研究可比。納入標準：均經(jīng)相關(guān)診斷確診為骨質(zhì)疏松[5]；經(jīng)促卵泡激素、雌二醇檢測診斷為絕經(jīng)后；絕經(jīng)時間＞1 y；近期無抗生素服用史；倫理委員會許可，簽署知情同意書。排除標準：合并有其他骨減少疾病及骨軟化等癥；合并甲亢、糖尿病等影響骨代謝的疾病者；合并乳腺、卵巢病變者；研究用藥禁忌癥者；有骨折史者。

1.2 方法

對照組患者口服阿侖膦酸鈉（國藥準字H20059029，北京萬生藥業(yè)有限責任公司）10 mg 以及硫辛酸（國藥準字H20100158，江蘇萬禾制藥有限公司）0.6 g，每日1 次，持續(xù)口服6 m。

研究組患者口服阿侖膦酸鈉（用法用量同對照組）以及葉酸（國藥準字H10970079，北京斯利安藥業(yè)有限公司）2 片，每日1 次，持續(xù)口服6 m。

1.3 觀察指標

1.3.1 骨密度指標

治療前、6 m 末以骨密度測定器（型號：BMDA1，廠家：徐州品源電子科技有限公司）對患者股骨大轉(zhuǎn)子、股骨頸、股骨干及第二腰椎-第四腰椎（L2-L4）處骨密度進行測定。

1.3.2 骨代謝指標

治療前、6 m 末取患者晨起靜脈血5 mL，以3000 r·min-1離心5 min 取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定其保護素（Osteoprotegerin，OPG）、核因子 кB受體激活因子配體（Receptor activator of NF-KB ligand，RANKL）、I 型膠原交聯(lián)C-末端肽（type I Ctenninal cross linked peptide，CTX-1）水平，電化學發(fā)光免疫分析測定其骨鈣素（Bone glaprotein，BGP）。

1.3.3 纖維細胞生長因子水平

治療前、6 m 末以酶聯(lián)免疫吸附法測定患者FGF-23 和FGF-21 進行。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察患者治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者骨密指標水平比較

治療6 m 后，研究組患者股骨大轉(zhuǎn)子、股骨頸、股骨干及L2-L4 骨密度水平較對照組高（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后骨密度情況對比（±SD，n=53）

表1 治療前后骨密度情況對比（±SD，n=53）

注：與治療前比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05。

2.2 兩組患者骨代謝指標比較

研究組患者6 m 末，OPG 及BGP 水平較對照組高，RANKL 和CTX-1 水平較對照組低（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后OPG、RANKL、CTX-1 及BGP 水平對比（±SD，n=53）

表2 治療前后OPG、RANKL、CTX-1 及BGP 水平對比（±SD，n=53）

注：與治療前比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05。

2.3 兩組患者纖維細胞生長因子比較

研究組患者6m 末，F(xiàn)GF-23 和FGF-21 水平較對照組低（P＜0.05），見表3。

表3 患者血清FGF-23 和FGF-21 水平治療前后對比（±SD，n=53）

表3 患者血清FGF-23 和FGF-21 水平治療前后對比（±SD，n=53）

注：與治療前比，*P＜0.05；與對照組比，#P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

治療期間，研究組出現(xiàn)1 例頭暈，1 例惡心，對照組患者1 例頭暈，1 例惡心，1 例下肢痙攣，兩組各不良反無顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松發(fā)生機制有：絕經(jīng)后雌激素分泌減少，對成骨細胞的調(diào)節(jié)降低，引起破骨細胞和成骨細胞間平衡紊亂，導致骨質(zhì)疏松發(fā)生；絕經(jīng)后抗氧化和氧化平衡失衡，骨組織對氧化應(yīng)激的抵抗能力隨著雌激素水平下降而弱化，氧化物直接損傷細胞核、細胞膜，使成骨細胞凋亡增加，骨代謝失衡；絕經(jīng)后腸道上皮的完整性和屏障功能被破壞，相應(yīng)免疫功能和碳水的酵解進程被破壞，從而誘導骨質(zhì)疏松的發(fā)生等[6]，故目前臨床上對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松主要以鈣劑、維生素補充，磷酸鹽、雌激素抑制骨吸收和氟化物促骨形成來進行治療，短期效果良好，但欲取得較好長期效果仍需尋合理的聯(lián)合用藥方案[7]。

因為BGP 主要由牙和骨中的成骨細胞分泌，與骨的礦化密切相關(guān)，當人體骨吸收和骨轉(zhuǎn)化較快時，沉積在骨中的BGP 會游離到血液中，所以臨床常把BGP 血清水平作為評價成骨細胞活性和骨轉(zhuǎn)化情況的標志物[9]。RANKL 是介導破骨過程的重要因子，和OPG 在破骨-成骨平衡中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。CTX 則可對機體骨基質(zhì)降解過程中有關(guān)膠原蛋白水平進行直接反應(yīng)，本研究發(fā)現(xiàn)治療6 m 后，研究組患者股骨大轉(zhuǎn)子、股骨頸、股骨干及L2-L4 骨密度水平較對照組高，OPG 及BGP 血清水平較對照組高，RANKL、CTX-1、FGF-23 和FGF-21 水平均較對照組低，說明阿侖膦酸鈉聯(lián)合葉酸口服對骨質(zhì)疏松患者纖維細胞生長因子、骨代謝的調(diào)節(jié)作用以及骨密度的增加效果優(yōu)于阿侖膦酸鈉和硫辛酸聯(lián)合。原因可能為：阿侖膦酸鈉可以被骨細胞較好的吸收，在骨質(zhì)抑制破骨細胞的生長，待破骨后阿侖膦酸鈉有效成分從骨細胞中釋放出來，后再吸收入破骨細胞，抑制破骨細胞活性，循環(huán)往復，從而達到增加骨密度的效果，治療骨質(zhì)疏松的短期效果顯著，但需與其他藥物聯(lián)合才能獲得良好長期療效[8]。硫辛酸為三羧酸循環(huán)中的一類維生素類脂肪酸，與能量代謝關(guān)系密切，具有較強抗氧化作用，對年齡有關(guān)的神經(jīng)肌肉、心血管疾病有一定改善效果，還可改善、治療氧化應(yīng)激以及炎癥相關(guān)路徑引起的骨損失。葉酸不僅可通過改善同型半胱氨酸的代謝，刺激一氧化氮及相關(guān)酶表達，對失衡的破骨-成骨細胞耦聯(lián)進行調(diào)節(jié)、糾正，從而改善骨量流失狀態(tài)；而且可保護細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)，減少相關(guān)氧化應(yīng)激反應(yīng)，避免骨細胞的凋亡損失。此外，F(xiàn)GF-21在機體脂質(zhì)代謝和血管硬化過程中扮演主要角色，F(xiàn)GF-23 可對骨代謝過程中磷、鈣水平進行調(diào)節(jié)，參與骨質(zhì)疏松的形成。葉酸可通過調(diào)節(jié)磷、鈣吸收及其介導的相關(guān)反應(yīng)，對成骨細胞分泌FGF-23 和FGF-21過程進行調(diào)節(jié)，從而有效減少磷、鈣異常代謝對骨質(zhì)疏松的促進作用[10]。葉酸從上述多方面對骨代謝、轉(zhuǎn)化進程進行調(diào)節(jié)，較硫辛酸單一的調(diào)節(jié)機制對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨代謝、骨轉(zhuǎn)化以及骨量流失過程的調(diào)節(jié)更有效，故研究組較對照組改善效果為明顯。

由于葉酸在肉類、新鮮蔬菜和水果中廣泛存在，攝入不超過最低需求20 倍時有較高安全性，故聯(lián)合應(yīng)用后并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，阿侖膦酸鈉與葉酸合用可有效、安全的調(diào)節(jié)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者FGF 和骨代謝，提升其相關(guān)部位骨密度，本研究用藥時長、例數(shù)均有限，骨質(zhì)疏松為長期病變，遠期效果是否理想，仍需后期進行補充性、長期研究，以為臨床提供科學參照。