沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的臨床研究#

劉凈文 侯艷艷 楊楠 張南南 張素平 秦英華

（鶴壁市人民醫院心血管內科，河南 鶴壁 458000）

慢性心力衰竭是指各種因素導致的心臟結構或功能的異常，使心室充盈不足，射血功能下降，心臟泵血無法滿足組織代謝的終末階段心臟病[1]。通過對全球195 個國家和地區調查顯示[2]，心力衰竭患病人數從1990 年的3350 萬增加到2017 年的6430 萬，其中中國大陸患病人數從610 萬飆升至890 萬，增加了45.9%。慢性心力衰竭臨床表現為陣發性呼吸困難、活動耐力降低、心悸、肺啰音、胸悶等，病情反復發作并逐漸加重。慢性心力衰竭治療目的為緩解呼吸困難、心悸等癥狀，延緩心肌結構重組[3]。

臨床上主要采用血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（如沙庫巴曲纈沙坦），利尿劑（如托伐普坦），腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（如螺內酯），β 受體拮抗劑（如美托洛爾），血管擴張劑（如奈西立肽），正性肌力藥（如地高辛），血管收縮劑，調節神經遞質劑，鎮靜劑，氨茶堿和芪藶強心膠囊等中藥治療[4-6]。其中沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭經歷了反復的臨床驗證，療效顯著，但尚缺乏對其作用機制的系統探討[7-10]。

本研究觀察沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的療效及對患者心功能、心肌纖維化指標、神經內分泌因子水平的影響。為沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的機制探討提供了一定的幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月～ 2022 年12 月在鶴壁市人民醫院心血管內科就診的94 例慢性心力衰竭患者作為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各47 例。其中對照組男23 例，女24 例；年齡50～69 歲，平均年齡59.7±2.32 歲；病程4～10 m，平均病程6.37±1.12 m；美國心臟病協會（New York heart association，NYHA）分期：II 期19 例，III 期28 例。觀察組男21 例，女26 例；年齡51～69 歲，平均年齡60.3±2.34 歲；病程4～11 m，平均病程6.41±1.15 m；NYHA 分期：II 期17 例，III 期30 例。兩組一般資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[11]；年齡50～70 歲；NYHA 分期為II、III 期。排除標準：合并肝、腎等其它重要組織器官衰竭者；合并肺栓塞、縮窄性心包炎、心源性休克等有致死風險及疾病者；語言表達不清、步行困難、神志不清者。本研究經醫院倫理委員會批準；患者自愿同意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（規格：100 mg×14 片，新加坡諾華制藥有限公司，國藥準字號：J20171054）治療。第1 w，每次50 mg；第2～ 4 w，每次100 mg；第5～ 8 w，每次200 mg。Bid，治療8 w。

觀察組在對照組基礎上增加口服芪藶強心膠囊（規格：0.3g×36 粒，石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字號：Z20040141）每次1.2 g，Tid。治療8 w。

1.3 觀察指標

1.3.1 Lee 氏心衰積分[12]

包括患者呼吸困難程度（分值0～ 4），肺部羅音情況（分值0～ 3 分），身體浮腫程度（分值0～3 分），肝臟腫大程度（分值0～ 3 分）、頸靜脈充盈情況（分值0～ 2 分），胸片瘀血、水腫和積液情況（分值0～ 3 分），得分越高，表示心衰嚴重。

1.3.2 6 min 步行距離

測量患者在6 min 內步行的距離，測量3 次取中間值。

1.3.3 明尼蘇達生活質量積分（Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）[13]

包括下肢腫脹，爬樓困難程度，家務勞動程度，室外活動情況，睡眠狀況，胸悶氣短，精神狀況等22項，每項由無到明顯分別計0～5 分。

1.3.4 心功能指標

采用Heid HL1300 型彩色多普勒超聲心動圖（德國Heidolph 公司）監測患者左心室射血分（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期內徑（Left ventricular end-systolic diameter，LVESD）、左心室舒張末期內徑（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）的水平。

1.3.5 心肌纖維化

抽取患者早晨7:30～9:30 時靜脈血3 mL，肝素抗凝，2500 rpm 離心6 min，分離血漿。采用酶聯免疫法檢測血漿心肌纖維化指標重組人半乳糖凝集素3（Recombinant human calectin-3，Calectin-3）、III 型膠原前肽（Propeptide collagen III，PCIII）、可溶性 ST2（Soluble ST2，sST2）的水平，試劑盒由美國Setra 公司提供，嚴格按照試劑盒操作說明進行操作。

1.3.6 神經內分泌因子

抽取患者早晨7:30～9:30 時靜脈血3 mL，肝素抗凝，2500 rpm 離心6 min，分離血漿。采用放射免疫法檢測血漿B 型利鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）、腎素活性（Plasma renin activity，PRA）、N末端腦鈉肽前體（N-Terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），試劑盒由美國Setra 公司提供，嚴格按照試劑盒操作說明進行操作。

1.3.7 療效評價

按照參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》評價療效[14]。顯效：Lee 氏心衰積分降低≥75%；有效：Lee 氏心衰積分降低在50%-75%；無效：Lee 氏心衰積分降低＜50%。

1.4 統計學方法

數據采用 SPSS22.0 軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t 檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床療效比較

對照組顯效12 例，有效24 例，無效11 例，總有效率為76.6%（36/47）；觀察組顯效27 例，有效18例，無效2 例，總有效率為95.7%（45/47）。觀察組患者總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組心力衰竭患者Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、明尼蘇達生活質量積分（Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）比較

治療前，兩組心力衰竭患者Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組Lee 氏心衰積分、MLHFQ 積分明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）；兩組6 min 步行距離明顯增加，且觀察組明顯長于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前、后Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 指標水平對比（±SD，n=47）

表1 治療前、后Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 指標水平對比（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.3 兩組心力衰竭患者心功能指標比較

治療前，兩組心力衰竭患者LVEF、LVESD 和LVEDD 無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組LVEF水平明顯增加，且觀察組明顯高于對照組（P＜0.05)；兩組LVESD 和LVEDD 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前、后LVEF、LVESD 和LVEDD 指標水平對比（±SD n=47）

表2 治療前、后LVEF、LVESD 和LVEDD 指標水平對比（±SD n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.4 兩組心力衰竭患者心肌纖維化水平比較

治療前，兩組心力衰竭患者Calectin-3、PCIII 和sST2 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組Calectin-3、PCIII 和sST2 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前、后Calectin-3、PCIII 和sST2 指標水平對比（±SD，n=47）

表3 治療前、后Calectin-3、PCIII 和sST2 指標水平對比（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

2.5 兩組心力衰竭患者神經內分泌指標比較

治療前，兩組心力衰竭患者BNP、PRA 和NTproBNP 水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組BNP、PRA 和NT-proBNP 水平明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療前、后BNP、PRA 和NT-proBNP 指標水平對比（±SD，n=47）

表4 治療前、后BNP、PRA 和NT-proBNP 指標水平對比（±SD，n=47）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

3 討論

心力衰竭病因主要包括心肌損傷，心臟負荷過重，心室前負荷不足。誘發因素主要為心律失常，血容量增加，體力過度消耗，情緒激動，炎性反應，原有心臟病變加重等[15]。LVEF 指左心室單次搏動射血量與左心室容積的比值，反映心臟的射血功能[16]。LVESD 和LVEDD 為左心室收縮和舒張末期的內側直徑，反映心臟收縮和舒張的功能[17]。本研究顯示：觀察組治療后患者 LVEF 水平增加，LVESD 和LVEDD 水平降低。這提示沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊可明顯提高患者的心功能。其作用機制可能為：沙庫巴曲纈沙坦為血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑，可降低血管緊張素Ⅱ受體活性，拮抗腦啡肽相關酶表達，避免腦啡肽被過度分解，拮抗神經內分泌亢進，從而減輕心臟負荷，緩解臨床癥狀[18,19]。芪藶強心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，可振奮心肺陽氣，促進氣血運行。沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊協同增效，共同提高患者心臟射血能力，增強心收縮縮和舒張力，從而促進患者的心功能恢復。

本研究采用Lee 氏心衰積分、6 min 步行距離、MLHFQ 評價患者的呼吸困難程度，肺部羅音情況，身體浮腫程度，積液情況，6 min 內步行的距離，爬樓困難程度，家務勞動能力，睡眠狀況，胸悶氣短，精神狀況等，觀察組治療后患者Lee 氏心衰積分，MLHFQ 積分降低，6 min 步行距離增加。提示沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊可明顯減輕心力衰竭患者的心衰程度，提高患者活動能力和生活質量。

Calectin-3 為過負荷心肌細胞合成并釋放的糖黏合蛋白，為心肌纖維化進程中的標志性物質，反映心肌重塑的程度[20]。PCIII 為III 型纖維化膠原黏性蛋白的代謝物，反映心肌纖維化的活躍程度。sST2 為反映心肌結構重組的生物標記物，心肌纖維組織在遭受到代償性刺激，成纖維細胞會分泌sST2 蛋白，應激性的刺激心肌肥厚，增加心肌纖維化[21]。觀察組心力衰竭患者治療后Calectin-3、PCIII 和sST2 水平降低，提示沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊可能具有拮抗心肌纖維化，降低心肌損傷的作用。

BNP 為心肌細胞釋放的多肽神經激素，為反映心室充盈程度和心室舒張能力的指標，心力衰竭患者心臟舒張和收縮能力下降，刺激左心室架構重組，刺激心肌細胞釋放BNP[22]。PRA 是一種誘導的水解蛋白激素，可誘導心肌肥大，使心肌張力增加，心室重構[23]。NT-proBNP 為心室細胞分泌的末端神經激素，心力衰竭患者心臟負荷過大，刺激心腔機械性增大，心室張力增加，應激性的分泌NT-proBNP[24]。觀察組患者治療后BNP、PRA 和NT-proBNP 水平降低。提示沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊可能具有調節神經內分泌，防止心肌架構重塑的作用。

沙庫巴曲纈沙坦聯合芪藶強心膠囊可明顯緩解慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，改善其心功能、心肌纖維化指標、神經內分泌因子水平。