膽囊癌病人預后動態列線圖的構建及驗證

蔣智洋 燦海樂 湯雅芬 李曉剛 廖曉鋒

膽囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)是一種發病率低但致命性高的惡性腫瘤[1],具有隱匿性[2],早期就可出現淋巴結轉移或浸潤肝臟,預后差,5年生存率僅約15%[3]。美國癌癥聯合委員會(AJCC)發布的腫瘤TNM分期系統,在臨床中通常被用來評估癌癥病人預后[4]。TNM分期只關注病理結果,忽視了人口統計學特征,如年齡、性別、腫瘤直徑、治療方式等,這些因素可能對預后有很大影響。近年來,列線圖在疾病的診斷和預后等方面起到很大預測作用,已在多種疾病當中得到廣泛應用[5]。本研究構建GBC病人預后動態列線圖,并探討其臨床意義。

對象與方法

一、對象

通過SEER×Stat 8.4.0.1版軟件檢索2000～2019年GBC病人的臨床病理數據和預后。納入標準:(1)診斷時間為2000～2019年;(2)原發部位在膽囊;(3)病理結果為GBC。排除標準:年齡<18歲;合并其他腫瘤;臨床資料不全。

二、方法

1.一般資料:性別、年齡、種族、病理類型、組織學分級、TNM分期、腫瘤直徑、生存時間、生存狀態,是否手術、放療和化療等信息。

2.結合SEER數據庫樣本情況,將年齡分為4組(≤64歲、65～74歲、75～84歲,≥85歲),將腫瘤直徑分為(<3 cm、3～6 cm、7～9 cm,>9 cm)。觀察終點為病人總生存期(OS)。

3.采用隨機化分法按7∶3的比例將篩選病人分為訓練集與驗證集。訓練集用于構建列線圖,驗證集用來驗證列線圖。通過單因素分析和多因素Cox回歸篩選與GBC預后相關的獨立危險因素。將這些獨立危險因素構建列線圖。計算受試者工作特征曲線下面積(AUC)和C指數(CI),并繪制校準曲線,評估模型的性能;使用決策曲線分析(DCA)評估列線圖的效用。根據列線圖結果,在R軟件里將訓練集和驗證集中的GBC病人分為高風險組和低風險組,分別繪制高、低風險組Kaplan-Meier生存曲線。

三、統計學方法

采用R4.2.1軟件分析數據,各變量均以例數表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.訓練集和驗證集一般資料比較:2 583例病人中,訓練集1 811例,驗證集772例。兩組病人年齡、性別、組織學分級、病理學類型、種族、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑、存活狀態等比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.篩選影響預后的獨立危險因素:多因素Cox回歸顯示,年齡、手術、放療、組織學分級、T分期、M分期、腫瘤直徑等因素是GBC病人獨立預后因素(P<0.05)。見表2。

3.預測模型的構建:病人年齡、T分期、M分期、手術、放療、組織學分級,腫瘤直徑是GBC病人獨立預后影響因素,將其構建列線圖(圖1)。并構建網頁版GBC病人的預后模型(https://seeryixueliexiantu.shinyapps.io/GBCshengcunyuhou/),見圖2。

4.預測模型的驗證:在訓練集中,CI值為0.735(95%CI=0.721～0.749),1、3、5年總生存期(OS)的AUC值分別為0.821、0.820和0.833。在驗證集中,CI值為0.733(95%CI=0.711～0.755),1、3、5年OS的AUC值分別為0.816、0.807和0.827)。見圖3。GBC病人OS列線圖的校準曲線表明模型吻合性高。見圖4。

圖3 A:訓練集1、3、5年OS的ROC曲線;B:驗證集1、3、5年OS的ROC曲線

圖4 A:訓練集1年OS校準圖;B:訓練集3年OS校準圖;C:訓練集5年OS校準圖;D:驗證集1年OS校準圖;E:驗證集3年OS校準圖;F:驗證集5年OS校準圖

5.列線圖與AJCC分期比較:決策曲線表明,列線圖在預測OS方面比AJCC分期系統有更大的凈收益。見圖5。在訓練集和驗證集中,根據列線圖將病人分為高風險和低風險組。兩組Kaplan-Meier生存曲線結果顯示,低風險病人的預后比高風險組好(P<0.05)。見圖6。

圖5 A:訓練集1年的決策曲線;B:訓練集3年的決策曲線;C:訓練集5年的決策曲線;D:驗證集1年的決策曲線;E:驗證集3年的決策曲線;F:驗證集5年的決策曲線

圖6 A:訓練集GBC病人K-M生存曲線;B:驗證集GBC病人K-M生存曲線

討論

GBC起病隱匿、侵襲性強,預后較差。本研究利用SEER數據庫GBC病人臨床數據,建立GBC病人預后預測模型,指導臨床診治。

通過分析發現,GBC病人預后與年齡、T分期、M分期、組織學分級、放療、手術以及腫瘤大小相關,與以往的研究結果一致[6-7]。T分期是GBC病人預后的最重要因素,T分期越高,腫瘤浸潤深度越深,GBC病人的預后越差,與Xiao等[8]和Chen等[9]的結果一致。有研究表明,腫瘤部位是GBC病人預后的獨立危險因素[10-11],發生于膽囊頸部的腫瘤較膽囊底體部的腫瘤預后差。張東等[12]將膽囊腫瘤部位分為腹腔型、肝臟型、肝門型及混合型,結果表明,腹腔型GBC病人中位生存期優于其他3型。第8版AJCC分期將GBC分期進行了更新,將T2期細分為T2a期和T2b期,二者分別指腫瘤位于腹膜側及肝臟側,二者的生存時間、手術切除范圍等均有差異[13]。GBC病人年齡越大預后越差,這可能是老年人身體機能退化,對治療耐受力低所致。

既往認為,手術是GBC唯一有效的治療方式,近年研究發現,化療、靶向治療、免疫治療、以及放化療等綜合治療可改善GBC病人的預后[14]。本研究表明,手術和放療是GBC病人的重要預后因素,但化療并不是預后因素,這可能是GBC對化療不敏感。Fang等[15]認為,組織學分級越高,GBC發生肝轉移的可能性越高。腫瘤組織學分級越高,腫瘤侵襲性越強,浸潤范圍越廣,轉移風險越高,預后也就越差。淋巴結轉移是GBC最常見的轉移方式,被認為是GBC病人重要的預后因素[8]。本研究中,N分期不是GBC病人的獨立預后因素。這可能是因為SEER數據庫中N分期采取的是第7版AJCC分期系統。第7版AJCC分期系統中,N分期以淋巴結轉移部位分級。第8版AJCC分期對GBC N分期進行了更新,以轉移淋巴結個數分級。這兩種分級方式很容易受到清掃淋巴結個數影響,在實際臨床工作中,由于病人個體、手術方式,醫師技術水平的差異,很難保證所有病人都能得到足夠的淋巴結清掃。目前,根治性手術是GBC主要治療方法,然而淋巴結的清掃范圍仍有爭議[16]。這些都可能導致N分期出現偏倚,所以AJCC分期系統中N分期仍需進一步的改進才能更好地預測GBC病人的預后。相比于N分期,有學者提出GBC周圍轉移淋巴結對數概率預測GBC的預后效果更好[8,17]。

訓練和驗證集中第1、3,5年的AUC值分別為0.821、0.820,0.833和0.816、0.807,0.827,說明我們的列線圖在預測GBC病人預后方面具有良好的預測性能。校準曲線表明,列線圖預測模型實際曲線與預測曲線具有較高的吻合性。決策曲線結果表明,在預測GBC生存結局方面,我們的列線圖比第7版AJCC分期系統具有更好的臨床價值和效用。我們構建了網頁版預測模型,在臨床工作中更便于醫生和病人交流。

本研究是回顧性分析GBC病人預后,不可避免出現選擇偏倚;其次,SEER數據庫中腫瘤分期系統老舊,并缺乏部分重要的臨床信息,如腫瘤標志物、腫瘤部位、具體手術方式、詳細的化療方案和劑量等,這些有可能都是影響GBC病人的預后的重要因素;SEER數據庫是國外的臨床數據,需要國內病人的臨床數據進一步完善并驗證該模型。

綜上所述,本研究通過對2583例GBC病人的回顧性分析,建立了GBC病人預后預測模型,該模型具有較高的準確性和可靠性,可能為臨床醫生預測病人的預后提供幫助。