抗M型磷脂酶A2受體抗體水平對原發性膜性腎病患者臨床特征及預后的影響

潘林林,包蓓艷

(寧波市泌尿腎病醫院 腎內科,浙江 寧波 315300)

原發性膜性腎病(primary membranous nephropathy, PMN)是以彌漫性腎小球基底膜增厚,及上皮下和基底膜內IgG、C3沉積為病理特征的腎小球疾病,是成人腎病綜合征最常見的原因之一,約30%的患者可自發緩解,未緩解的患者中40%～50%在10年間會發展至終末期腎臟病(end-stage renal disease, ESRD)[1]。M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor, PLA2R)是在腎小球足細胞上豐富表達的自身抗原,在抗PLA2R抗體與其結合后,免疫復合物激活補體系統,形成膜攻擊復合物插入足細胞膜,從而破壞濾過屏障,產生蛋白尿[2]。75%～80%的PMN患者血清抗PLA2R抗體陽性,抗PLA2R抗體滴度與自發緩解相關,因此監測抗體水平對膜性腎病的診斷和治療有重要意義[3],有助于評估病情嚴重程度、治療反應、緩解及預后分層[4-9]。

根據2020KDIGO指南建議,將血清抗PLA2R抗體滴度超過150 RU/mL作為PMN患者腎功能進行性喪失高風險的臨床標準之一。本研究觀察并比較不同抗PLA2R抗體水平膜性腎病患者的臨床特征及預后,以期為臨床提供相應依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性收集2018年10月—2021年12月在寧波市泌尿腎病醫院治療并隨訪的161例PMN患者臨床資料。納入標準:①年齡>18歲;②隨訪時間大于6個月且臨床資料完整;③經腎活檢確診,腎穿時檢測抗PLA2R抗體滴度。排除標準:①繼發性膜性腎病者及不典型膜性腎病者;②合并腫瘤、免疫系統疾病、其他腎臟病,比如糖尿病腎病者;③診斷時合并感染者。所有研究對象知情同意,本研究通過醫院醫學倫理委員會批準(審批號2022-P-15)。

1.2 資料收集

1.2.1 腎活檢時的臨床資料 包括年齡、性別、收縮壓、舒張壓、體質量指數(BMI)、空腹血糖、合并內科疾病、合并血栓形成或栓塞、24 h尿蛋白量、尿紅細胞、血白蛋白、血肌酐、血紅蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、血尿素氮、血尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白、血免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)、補體(C3、C4)、D2聚體、抗PLA2R抗體及估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。其中,內科疾病主要包括高血壓、糖尿病、肝功能不全、痛風、冠心病等。

1.2.2 隨訪資料 收集隨訪期間的臨床資料,包括24 h尿蛋白量、尿微量白蛋白/尿肌酐、血白蛋白、血肌酐、治療方案等;統計隨訪期間不良事件,主要包括肌酐翻倍或進展至ESRD。ESRD定義為eGFR<15mL·min-1·(1.73 m2)-1或需要腎臟替代治療。

1.3 治療和效果判定 所有患者均接受血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、激素和(或)免疫抑制劑的治療,其中有25例初治接受鈣調磷酸酶抑制劑治療、73例初治接受環磷酰胺治療、8例初治接受利妥昔單抗治療。療效判斷[10]:① 24 h尿蛋白量<0.3 g或尿微量白蛋白/尿肌酐<0.3 g/g,血白蛋白>35 g/L且血肌酐穩定,為完全緩解(complete remission,CR);② 24 h尿蛋白量為0.3～3.5 g或尿微量白蛋白/尿肌酐0.3～3.5 g/g,且較峰值降低>50%,同時血白蛋白水平升高、血肌酐穩定且較基線值升高<30%,為部分緩解(partial remission,PR);③ 24 h尿蛋白尿量>3.5 g或尿微量白蛋白/尿肌酐>3.5 g/g,血肌酐較基線值升高>50%,為未緩解。完全緩解和部分緩解為臨床緩解(total remission,TR),相應人數占比為臨床緩解率。

1.4 血清抗PLA2R抗體檢測 采用酶聯免疫吸附法檢測血清抗PLA2R抗體水平,操作步驟嚴格遵循說明書。抗PLA2R抗體表達水平≤14 RU/mL為陰性,>14 RU/mL為陽性;>150 RU/mL為高效價,>14～150 RU/mL為低效價。

2 結果

2.1 不同抗PLA2R抗體表達水平患者的資料比較 161例患者中,抗PLA2R抗體表達水平≤14 RU/mL者60例(陰性組),>14～150 RU/mL者57例(低效價組),>150 RU/mL者44例(高效價組)。高效價組和低效價組中的男性占比、血尿比例、24 h尿蛋白量、D2聚體水平均高于陰性組,高效價組舒張壓、血肌酐、膽固醇、低密度脂蛋白水平高于陰性組,差異均有統計學意義(均P<0.05)。三組中,高效價組患者合并腎病綜合征的比例最高、血白蛋白水平最低,差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 不同抗PLA2R抗體表達水平PMN患者的臨床資料比較

2.2 治療效果與預后 陰性組隨訪15.5(9.0,29.0)個月,低效價組隨訪18.0(12.0,25.5)個月,高效價組隨訪14.5(9.0,27.0)個月,三組隨訪時間差異無統計學意義(χ2=0.933,P=0.627)。在隨訪終點時,高效價組臨床緩解率和完全緩解率均低于低效價組和陰性組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。接受環磷酰胺治療的29例高效價組患者、30例低效價組和14例陰性組患者,臨床緩解率分別為58.6%、83.3%和92.9%,差異有統計學意義(χ2=7.088,P=0.029);接受鈣調磷酸酶抑制劑、利妥昔單抗治療的患者,臨床緩解率三組間差異無統計學意義(P>0.05)。隨訪期間,三組患者肌酐翻倍或進展至ESRD的例數,差異均無統計學意義(均P>0.05)。

表2 三組PMN患者治療反應及預后比較[n(%)]

2.3 PMN患者臨床治療反應及預后的影響因素 分別比較是否臨床緩解患者間、是否發生腎臟不良預后患者間的臨床資料,并將結果中P<0.1的參數納入Cox回歸分析,結果顯示:抗PLA2R抗體>150 RU/mL是PMN患者達到臨床緩解的獨立影響因素(HR=0.451,95%CI 0.288～0.706,P=0.001),腎病未緩解是PMN患者發生腎臟不良預后的獨立影響因素(HR=17.922,95%CI 3.465～92.698,P=0.001)。

3 討論

本研究發現高效價組患者合并腎病綜合征比例最高,其次是低效價組,陰性組最低,血白蛋白水平則相反,這與既往文獻報道一致[11-12],說明抗體水平與膜性腎病活動度相關。同時,本研究還發現高效價組中男性占比、血尿比例、舒張壓、血肌酐、膽固醇、低密度脂蛋白水平更高,血IgG更低。分析原因可能是循環中高水平的抗PLA2R抗體與足細胞上的抗原結合增加,加劇補體系統的激活,從而進一步破環濾過屏障,導致尿蛋白漏出增加,血白蛋白水平下降[13]。上述結論都表明高效價組病情更加嚴重,在治療上需要臨床醫生更加積極地干預。

與其他腎病相比較,膜性腎病最易發生靜脈血栓形成或栓塞。本研究結果顯示,高效價組和低效價組的D2聚體水平高于陰性組,與Zhu等[14]的研究結果一致。另外,研究顯示抗PLA2R抗體滴度是靜脈血栓形成的獨立危險因素。但本研究中,三組患者血栓形成或栓塞的比例沒有顯著差異,可能與血栓事件真實發生的頻率被低估及抗凝藥物的使用有關。

在治療反應方面,我們發現高效價組在隨訪終點時完全緩解率低于低效價組和陰性組,抗PLA2R抗體滴度越高、臨床緩解時間越長,且高效價的抗PLA2R抗體是影響膜性腎病臨床緩解的獨立危險因素。上述結果表明高效價組的膜性腎病治療反應不佳,當抗體滴度>150 RU/mL時,抗PLA2R抗體是影響疾病緩解的因素[6],臨床醫生應考慮使用利妥昔單抗清除產生自身抗體的B淋巴細胞。有研究提出抗PLA2R抗體可用于評估免疫抑制劑的治療效果[2],但在我們的研究中不同免疫抑制劑對三組患者的療效無顯著差異,其原因可能與小樣本回顧性研究、結果可能出現偏差有關。

國內外研究[15-16]顯示,腎病未獲臨床緩解是膜性腎病患者肌酐翻倍或進展至ESRD的危險因素,本研究中亦發現腎病未緩解是不良預后的獨立危險因素。根據早期研究的經典觀點,影響腎臟預后的不利因素包括男性、年齡大于50歲、高血壓、超大量蛋白尿、血肌酐升高及腎病未緩解[17-19]。在腎臟病理方面,慢性間質纖維化、腎小管萎縮、局灶節段性腎小球硬化及新月體形成是腎臟不良預后的指標[20]。有研究[21-22]報道,高抗PLA2R抗體水平的患者發生不良事件的風險也顯著增加。

綜上所述,高抗PLA2R抗體水平的膜性腎病患者起病時病情往往更加嚴重,治療反應不佳。但本研究存在一定的局限性,如為回顧性研究、樣本量較少、部分患者隨訪時間短,后續將采取前瞻性研究方法優化設計方案、擴大樣本數量和延長隨訪時間以進一步驗證此結論。