老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者血清C-反應蛋白和白細胞介素-6表達與1年內頻繁發作關系研究

吳 婉,姜 苗,許婷媛,徐賢華

(1.西部戰區總醫院干部病房,四川 成都 610083;2.西部戰區總醫院干部一科,四川 成都 610083)

慢性阻塞性肺疾病是以呼吸道癥狀持續存在、氣流受限為臨床特征的慢性炎性疾病,老年人群為高發群體,隨著病情進展,機體肺組織持續受損,氣道抵御外部感染能力下降,感染風險增加,病情加重,病死風險也隨之升高[1-3]。探尋可能導致患者病情加重、頻繁發作的因素,對控制病情進展,改善患者預后尤為重要。有研究[4-5]顯示,氧化應激、炎癥是導致患者病情加速發展的重要因素,可破壞抗蛋白酶,加速大小氣道炎癥進展,且各因素間相互影響、相互作用,形成惡性循環,導致穩定期慢性阻塞性肺疾病頻繁發作,病情加重。血清C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是在機體組織受損或被感染情況下由肝臟誘導并產生的急性期產物[6-7]。白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)屬于促炎因子,與受體結合后發揮生物學效應,最終導致慢性阻塞性肺疾病患者病情加重[8-9]。血清CRP和IL-6在慢性阻塞性肺疾病患者病情進展、預后評估中均具有重要地位,但探尋兩者單獨或聯合與穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作的相關文獻并不多見。鑒于此,本研究觀察老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達與1年內頻繁發作的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2019年1月至2021年1月間本院收治的老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者123例為研究對象,其中男性72例,女性51例;年齡60～80歲,平均(72.18±2.23)歲。病例納入標準:符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》[10]中診斷標準;慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)分級為1級;年齡≥60歲;知曉本研究并自愿簽署同意書。排除標準:入組前1個月有服用長效β受體激動劑或糖皮質激素;入組1個月內服用糖皮質激素或抗生素;合并肺結核、肺心病、肺癌等其他肺部疾病;合并自身免疫性疾病或其他感染性疾病,且治療不佳;伴腎臟、腫瘤、肝臟、營養不良等疾病;伴精神疾患或因各種疾病導致依從性下降。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集:包括患者性別及有無合并癥(糖尿病、高脂血癥、高血壓)等。

1.2.2 CRP和IL-6檢測:采集空腹靜脈血5 ml,經3500 r/min(半徑8 cm)離心15 min后提取上層血清。使用Olympus AU型全自動生化分析儀檢測血清CRP(免疫投射比濁法)、IL-6(酶聯免疫吸附法)水平。所有操作均參照說明書嚴格執行。

1.2.3 1年內頻繁發作情況:對入組的所有患者進行為期1年的有效隨訪,包括門診復查或電話隨訪,隨訪內容主要為各類型急性發作次數,隨訪日期均截至2022年1月31日。急性發作標準參照文獻[11]中相關內容。本研究將1年內發作次數≥3次者納入頻繁發作組,≤2次納入非頻繁發作組。

2 結 果

2.1 頻繁發作組與非頻繁發作組患者臨床資料比較 見表1。入組123例老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者均完成有效隨訪,其中頻繁發作患者70例,非頻繁發作患者53例。與非頻繁發作組比較,頻繁發作組血清CRP、IL-6表達均較高,平均發作次數較多(均P<0.05)。

2.2 老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作影響因素分析 見表2。將老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達分別作為協變量,1年內頻繁發作情況作為因變量(頻繁發作=1,非頻繁發作=0),進行多元Logistic回歸分析。結果顯示,血清CRP、IL-6高表達可能是導致老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作的危險因素(均P<0.05)。

表2 老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作影響因素Logistic回歸分析

2.3 血清CRP、IL-6對老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作的預測價值 見表3。ROC曲線分析顯示,血清CRP、IL-6表達預測老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作情況的曲線下面積(AUC)均>0.90,尤其兩者聯合預測的AUC最大(均P<0.001)。

表3 血清CRP、IL-6對老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作的預測價值

2.4 血清CRP、IL-6與老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作次數的相關性 見表4。Spearman相關性分析顯示,老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達與1年內平均發作次數呈正相關(均P<0.001)。

表4 血清CRP、IL-6與老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作次數的相關性

3 討 論

本研究結果顯示,入組123例老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者均完成有效隨訪,其中頻繁發作患者70例,平均發作次數(4.21±1.01)次,提示老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作次數相對較高。穩定期慢性阻塞性肺疾病的頻繁發作會加速病情進展,影響遠期預后。疾病的每一次發作均會導致機體肺功能下降,致使與下一次疾病發作間隙逐漸縮短,如此進入惡性循環。對患者來說,慢性阻塞性肺疾病發作次數不斷增加不僅引起生活質量下降,還會增加個體與家庭的精神與經濟負擔,增加患者病死風險[12-14]。故探尋可能對患者頻繁發作有影響的生物學指標,對啟發臨床干預新靶點的策略有重要作用。

研究[15-16]指出,炎癥因子參與的持續性炎癥反應與氣道重塑是加速患者病情進展的重要因素,炎癥介導的瀑布效應不僅增加機體能量消耗與負氮平衡,還會增加機體損害,導致不良預后。血清CRP是由肝細胞分泌的時相反應蛋白,早期是被用于評估細菌性感染的重要指標,對肺部感染程度、抗生素治療效果等評估具有重要價值[17-18]。血清CRP作為細菌感染評估的敏感指標。炎癥相關信號通路刺激受到后,通路的活化將直接提高血清CRP表達。當肺部組織合并炎癥細胞浸潤時,白細胞釋放大量IL-1、腫瘤壞死因子等炎癥因子,并刺激肝細胞合成并分泌大量CRP,血清中CRP表達升高,進一步促進肺組織細胞氧化應激反應,分泌大量氧自由基,而大量氧自由基會損傷肺部組織,導致組織細胞凋亡,病情進展[19-21]。血清IL-6屬于促炎因子,在體內主要生物學作用表現為:可誘導細胞毒性T淋巴細胞分化、增殖,免疫細胞蛋白分泌釋放;加速中性粒細胞氧化反應,抑制其凋亡進程;幫助中性粒細胞在炎癥部位凝集,促進中性粒細胞活化時大量釋放超氧陰離子,加重炎癥狀態,導致肺組織炎癥級聯反應擴大;誘導釋放諸多炎癥介質,如內皮素-1、5-羥色胺等,增加血管通透性與炎性細胞聚集,促進炎癥因子表達[22-24]。本研究結果顯示,與非頻繁發作組相比,頻繁發作組患者血清CRP、IL-6表達均較高,平均發作次數較多,提示血清CRP、IL-6高表達可能是導致老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作的重要因素。

本研究進一步經Logistic回歸模型分析顯示,血清CRP、IL-6表達與老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作狀態有關。ROC曲線分析結果顯示,老血清CRP、IL-6表達預測年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作情況的AUC均>0.90,尤其聯合預測AUC最大,預測價值均較理想。相關性分析表明,老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP、IL-6表達與1年內平均發作次數呈正相關,提示血清CRP、IL-6高表達是導致老年患者1年內頻繁發作的因素,且血清CRP、IL-6表達越高,患者發作次數越多。分析原因可能為:慢性阻塞性肺疾病屬于持續性的慢性炎癥性疾病,即使處于穩定期患者,血清CRP、IL-6仍處在高表達狀態;外周血中CRP、IL-6表達升高促進膠原蛋白凝集,抑制細胞外基質分解,繼而纖維細胞增殖,導致慢性阻塞性肺疾病患者氣道重塑;血清CRP、IL-6持續高表達可導致小氣道、肺泡組織結構和功能不斷變化,引起肺損傷;血清CRP、IL-6高表達抑制纖溶系統,激活凝血系統,導致體內凝血與纖溶系統紊亂,加速微血栓形成,影響氣體正常交換,導致肺換氣受損,加重病情[25-27]。此外,本研究結果還顯示血清CRP、IL-6表達間呈正相關,說明血清CRP、IL-6表達間存在相互作用,共同促進慢性阻塞性肺疾病病情進展,可能與兩者在炎癥中的生物學作用相關。

綜上所述,血清CRP、IL-6高表達是導致老年穩定期慢性阻塞性肺疾病患者1年內頻繁發作的因素,對1年內發作狀態具有較高的預測價值。