老年女性髖部脆性骨折患者骨轉(zhuǎn)換特征及其與血清高密度脂蛋白膽固醇的相關(guān)性

鄒明 池繼敏 季歐 唐敏 桑陽 陳知語 李小東

四川省骨科醫(yī)院,四川 成都 610041

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)被定義為21世紀(jì)的一種隱性疾病,歐、美、日等影響高達(dá)4900萬人[1-2],我國中老年女性患病率達(dá)38.05%[3],是最常見的與年齡相關(guān)的骨疾病[4],且60歲以上女性占48.76%[5],OP患者及其引起的骨折(osteoporotic fracture,OPF)的數(shù)量在不斷增加[4]。OPF在50歲或以上的50%的女性中普遍存在[6],每兩人中有一人會在一生中遭受OPF[7],其中髖部骨折(hip fracture,HF)是最嚴(yán)重的OPF,發(fā)生率呈顯著上升趨勢[8]。由于OPF發(fā)病率、死亡率和財(cái)務(wù)成本的增加,已成為全球性的公共衛(wèi)生問題,預(yù)防OPF成為優(yōu)先事項(xiàng)之一[7],但主要挑戰(zhàn)是確定OPF高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體[9]。因OP患者通常在第一次骨折發(fā)生之前沒有癥狀[4],無法在臨床上檢測到,且80%的女性不知道風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。而目前基于骨密度(bone mineral density,BMD)和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器的預(yù)測骨折的能力有限[10],迫切需要確定當(dāng)前可用策略中未包括的其他風(fēng)險(xiǎn)因素。已知OP的發(fā)病機(jī)制源于骨轉(zhuǎn)換穩(wěn)態(tài)的有害改變所導(dǎo)致的骨質(zhì)量損失、骨強(qiáng)度下降。目前的研究顯示有多種機(jī)制可致骨吸收和形成之間的平衡紊亂,而脂質(zhì)代謝與這種平衡密切相關(guān)[7,11-12],但脂質(zhì)與OP及OPF之間的關(guān)系仍然存在爭議[13-18]。本研究旨在了解脂質(zhì)成分與老年女性HF患者的風(fēng)險(xiǎn)及其骨轉(zhuǎn)換之間的相關(guān)性,并探討其是否具有預(yù)測HF風(fēng)險(xiǎn)的潛在價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月年齡≥60歲女性住院OP患者共661例,年齡75(68,81)歲。HF組共395例,其中股骨頸骨折291例(44.0%)、股骨粗隆間骨折94例(14.2%)、骨盆骨折7例(1.1%)及髖臼骨折3例(0.5%)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60歲的女性住院患者;②OP符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2022)[8]標(biāo)準(zhǔn)(HF;DXA測量的中軸骨骨密度或橈骨遠(yuǎn)端1/3 DXA的T值≤-2.5;DXA測量符合低骨量+肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端脆性骨折)之一;③完成Tch、TG、HDLc、LDLc、N-MID OC、β-CTX、TP、Alb、Ca、P、Mg、Urea、Cr、Cys-C,CKD-EPI公式[19]估算eGFR檢測的患者;④OP與HF通過影像學(xué)證實(shí)及出院診斷。

排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤;除HF外的其他骨折;OP患者一年內(nèi)有骨折史;可能嚴(yán)重影響骨骼或軟組織代謝的疾病(如糖尿病、肝病和腎病、軟骨軟化癥、甲狀腺疾病、強(qiáng)直性脊柱炎、彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生或結(jié)締組織病);使用激素及抗骨質(zhì)疏松藥物或減肥藥;嚴(yán)重的心肺疾病或凝血功能障礙;eGFR≤30 mL/(min·1.73 m2)[20]。

1.2 方法

納入患者入院后次日7～9點(diǎn)采集空腹血3～5 mL,蜀科DD-5 G離心機(jī)分離血清,于當(dāng)日在羅氏cobas e601電化學(xué)發(fā)光法儀上完成N-MID OC、β-CTX檢測,日立7600生化儀測定TP、Alb、Ca、P、Mg、Urea、Cr、Cys-C、eGFR、Tch、TG、HDLc、LDLc[21]。檢測指標(biāo)累積變異系數(shù)(CV%):N-MID OC為2.48、β-CTX為3.90、TP為1.46、Alb為1.49、Ca為2.01、P為1.72、Mg為2.51、Urea為2.27、Cr為2.45、Cys-C為2.55、Tch為2.52、TG為2.64、HDLc為3.75、LDLc為1.94。島津COLLIMATOR TYPE R-300 DR及GE rodigy骨密度儀進(jìn)行影像學(xué)診斷和DXA檢測,并將患者按有無骨折分為無骨折組(A組)和HF組(B組)[21]。

1.3 骨轉(zhuǎn)化率測定

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 骨標(biāo)物對照測定

共185名30～50歲體檢女性,年齡為34(32,37.5)歲,N-MID OC為14.67(13.14,17.34) ng/mL,β-CTX為0.31(0.25,0.38) ng/mL。

2.2 兩組患者一般資料與檢測指標(biāo)比較

無骨折組(A組)患者266例,HF組(B組)患者395例。B組TP、Alb、HDLc、Ca、P含量較A組降低,年齡、β-CTX、MoMR及MoT較A組增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者N-MID OC、MoMF、Urea、Cr、Cys-C、eGFR、Tch、TG、LDLc及Mg差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 各組一般資料與檢測指標(biāo)比較

2.2 骨折與各實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)相關(guān)性

雙變量相關(guān)性分析顯示老年女性HF與HDLc、TP、ALB、Ca、P、Mg呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.09、-0.26、-0.16、-0.28、-0.12、-0.03,P均<0.05),與年齡、β-CTX、MoMR、MoMT呈正相關(guān)(r分別為0.17、0.36、0.36、0.26,P均<0.05),與N-MID OC、MoMF、Urea、Cr、Cys-C、eGFR、Tch、TG、LDLc無相關(guān)性(P均>0.05),見表2。

表2 骨折與各實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)相關(guān)性

2.3 骨折危險(xiǎn)因素

納入組間比較P<0.05及有明顯相關(guān)指標(biāo)進(jìn)入二元Logistic回歸分析,若方差膨脹因子>10,提示存在共線性,不能同時(shí)納入回歸模型[24],向前逐步回歸顯示年齡、MoT、TP、Ca、P為老年女性HF的風(fēng)險(xiǎn)因素,OR分別為1.03(95%CI:1.01～1.06)、1.75(95%CI:1.44～2.12)、0.96(95%CI:0.92～0.99)、0.06(95%CI:0.01～0.37)、0.18(95%CI:0.06～0.6),P均<0.05,見表3。

表3 骨折二元Logistic回歸分析

2.4 HDLc與骨轉(zhuǎn)化率U型相關(guān)

各脂質(zhì)成分中僅HDLc在兩組中有差異,進(jìn)一步探討HDLc與骨轉(zhuǎn)化率間的關(guān)系,通過比較線性和“U”形關(guān)系發(fā)現(xiàn)二者間存在“U”形關(guān)系(P<0.01),HDLc的切點(diǎn)為1.692 mmol/L,見表4、圖1。

圖1 HDLc與骨轉(zhuǎn)化率U型相關(guān)

表4 HDLc與骨轉(zhuǎn)化率相關(guān)性

2.5 不同HDLc水平的骨折風(fēng)險(xiǎn)

將HDLc以1.692 mmol/L為切點(diǎn)分別進(jìn)行二元Logistic回歸分析,當(dāng)HDLc<1.692 mmol/L時(shí),MoT每上升一個(gè)單位,HF風(fēng)險(xiǎn)增加2.35(95%CI:1.76～3.13)倍,當(dāng)HDLc≥1.692 mmol/L時(shí),MoT每上升一個(gè)單位,HF風(fēng)險(xiǎn)增加1.37(95%CI:1～1.87)倍,見表5。

表5 不同HDLc水平的骨折風(fēng)險(xiǎn)

3 討論

在整個(gè)生命過程中,骨骼是一個(gè)動態(tài)組織,它不斷經(jīng)歷由骨形成和吸收引起的重建,這兩個(gè)過程同時(shí)發(fā)生,被稱為骨轉(zhuǎn)換,是保持骨強(qiáng)度所必需的。而紊亂的骨轉(zhuǎn)換會導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)改變、骨密度及骨強(qiáng)度降低,最終導(dǎo)致OP及骨折[9]。目前使用雙能X射線骨密度儀(DXA)測量BMD被公認(rèn)為診斷OP的金標(biāo)準(zhǔn),然而,DXA的靈敏度低,BMD的變化時(shí)間間隔長[4],不能令人滿意地預(yù)測骨折[25]。OP的特點(diǎn)是骨量低和微結(jié)構(gòu)惡化并與脆性骨折的發(fā)生有關(guān),而骨轉(zhuǎn)換是骨微結(jié)構(gòu)的重要決定因素[25]。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物(BTMs)是骨重建過程中釋放的副產(chǎn)品,反映了整體骨轉(zhuǎn)換[9],是骨質(zhì)量的一個(gè)指標(biāo),其測量是動態(tài)的,可反映當(dāng)前的骨代謝。通常高BTMs表明骨轉(zhuǎn)換率高,對骨骼有害,會導(dǎo)致未來骨丟失和骨質(zhì)量惡化[9],與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[4,9]。盡管BTMs在對高、低骨轉(zhuǎn)換疾病的診斷中其性能是可接受的,但在實(shí)際應(yīng)用中仍然缺乏BTMs參考值的標(biāo)準(zhǔn)化,其濃度的解釋是一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn),很難將骨轉(zhuǎn)換率確定為低、正常或高。而且當(dāng)骨重建不平衡時(shí),有的疾病可能表現(xiàn)出高吸收率和低形成率,會被人們稱為“高轉(zhuǎn)換”或“低轉(zhuǎn)換”,因此,當(dāng)骨重建不平衡時(shí),需要骨形成率和骨吸收率來共同確定骨重建的生理狀態(tài)[26]。

骨鈣素是骨基質(zhì)的主要非膠原蛋白之一,由成骨細(xì)胞分泌到骨基質(zhì)中,是骨形成標(biāo)志物,其羧基化依賴于維生素K,對Ca2+有高親和力,而未羧基化骨鈣素對Ca2+無親和力。羧化骨鈣素引導(dǎo)磷灰石晶體與膠原纖維的平行排列,是最佳骨強(qiáng)度所必需的[27]。血液循環(huán)的骨鈣素部分取決于其羧化水平,但骨吸收也可以釋放一部分骨基質(zhì)結(jié)合的骨鈣素。Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽是由破骨細(xì)胞特異性蛋白酶組織蛋白酶K合成的,包含一個(gè)交聯(lián)分子,其天冬氨酸-甘氨酸序列經(jīng)歷β-異構(gòu)化和外消旋化,與膠原蛋白的成熟有關(guān)。通過骨形成標(biāo)志物(N-MID OC)和吸收標(biāo)志物(β-CTX)來構(gòu)建骨形成和吸收率并進(jìn)行矢量合成,將骨重建不平衡的總體影響表述為一個(gè)向量,向量的長度表示骨轉(zhuǎn)換率,能更好地反映當(dāng)前的骨重建狀態(tài)。本研究中,OPF的β-CTX明顯升高,與Wen等[7]的研究一致,而N-MID OC水平無變化,與Naguib等[28]研究的不一致。但風(fēng)險(xiǎn)分析發(fā)現(xiàn),HF卻與骨轉(zhuǎn)換率的增加有關(guān),而骨轉(zhuǎn)換率升高是加速骨丟失的重要決定因素,表明骨重建失衡,故MoT每上升一個(gè)單位,HF風(fēng)險(xiǎn)增加1.75倍。骨骼維持機(jī)體Ca、P代謝的穩(wěn)態(tài),二者在OPF中明顯下降,增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn),又進(jìn)一步刺激骨轉(zhuǎn)換增加,導(dǎo)致骨重建失衡。HF組中TP降低,反映了老年HF的女性增加了虛弱的可能性,而虛弱也增加了脆性骨折的發(fā)生[7],年齡本身就是OPF的危險(xiǎn)因素[15]。因而老年女性隨骨轉(zhuǎn)化增加、老年化及虛弱等導(dǎo)致了HF的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加的可能。

目前,除遺傳、年齡或性別等因素外,許多研究表明脂質(zhì)在骨代謝中起著重要作用,如他汀類藥物治療可以通過降低LDLc水平來增加BMD[12]。而骨轉(zhuǎn)換與BMD緊密相關(guān),但各脂質(zhì)成分與BMD、OP及骨代謝的相關(guān)性尚不確定和存在爭議。Chen等[14]證實(shí)了HDLc和BMD之間的負(fù)相關(guān)并與骨折有因果關(guān)系,其他脂質(zhì)與骨折之間無關(guān)系。Tang等[12]在 60 歲以上的女性中發(fā)現(xiàn)HDLc 水平與 BMD 呈倒 U 型關(guān)系。Hussain等[16]研究也表明較高水平的HDLc預(yù)示著健康老年人在隨后的4年中骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加,但Kan等[13]研究卻表明較高的 Tch 和 TG 水平與較高的OP風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Tohidi等[17]發(fā)現(xiàn)LDLc與骨折事件之間存在非線性關(guān)聯(lián),而Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女的Tch、LDLc、HDLc與BMD間有非線性關(guān)系。Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)Tch、TG和LDLc在骨質(zhì)減少方面沒有顯著增加或減少,而在OP患者中HDLc升高。Xie等[2]發(fā)現(xiàn)LDLc與腰椎BMD呈倒U型相關(guān)。Ghorabi等[6]卻發(fā)現(xiàn)骨折與Tch呈正相關(guān),與LDL無相關(guān)性,但HDL水平降低與OPF風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。脂質(zhì)與BMD、OP、OPF之間的研究存在不一致的關(guān)聯(lián),這可能與不同的研究樣本量、研究人群、樣本采集時(shí)機(jī)及老年女性整體骨轉(zhuǎn)化等有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)Tch、TG、HDLc、LDLc與老年女性HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),但HDLc在兩組中有顯著性差異并與OPF相關(guān),并與骨轉(zhuǎn)化率間存在U型相關(guān),表明HDLc可能通過影響骨轉(zhuǎn)化對骨折風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生間接影響。

HDL的主要功能是在體內(nèi)參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn),將肝外組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝,其既含有蛋白質(zhì)又富含大量的膽固醇,臨床以測定其膽固醇的量來表示HDL的水平。HDL長期以來被認(rèn)為對人類健康有有益影響,高的HDL水平可以更好地預(yù)防心血管疾病[12,29],甚至他汀類藥物治療可提高HDLc水平,有利于降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[12]。然而,最近研究報(bào)道[29]高HDLc水平的心血管不良后果的風(fēng)險(xiǎn)增加,具有較高的全因死亡率,其作用可能被高估了。已有研究[12,17]表明HDLc與BMD負(fù)相關(guān),OP及骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究中,當(dāng)HDLc≥1.692 mmol/L切點(diǎn)時(shí),盡管其本身非HF的風(fēng)險(xiǎn)因素,但其引起的骨轉(zhuǎn)換率每上升一個(gè)單位,HF風(fēng)險(xiǎn)增加1.37倍。表明高的HDLc水平可能通過影響骨轉(zhuǎn)換率來影響老年女性O(shè)PF。這種改變與HDLc顆粒的異質(zhì)性導(dǎo)致的氧化應(yīng)激增加,HDLc顆粒的功能可能從抗炎轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺子嘘P(guān)[29],從而導(dǎo)致骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,MSC)的成骨分化受阻,不利于成骨分化[15],并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成[29],導(dǎo)致老年女性骨轉(zhuǎn)換失穩(wěn),對HF產(chǎn)生不利影響。而當(dāng)HDLc<1.692 mmol/L切點(diǎn)時(shí),隨著HDL的水平降低,對體內(nèi)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)減少,會導(dǎo)致肝外組織細(xì)胞膽固醇增加、聚集,從而使得MSC的成骨分化不足[30],破骨細(xì)胞樣細(xì)胞的存活時(shí)間延長[6],同時(shí)膽固醇增加會導(dǎo)致脂質(zhì)氧化性增強(qiáng),活性氧增加,進(jìn)一步增強(qiáng)破骨細(xì)胞功能同時(shí)抑制成骨細(xì)胞和MSC修復(fù)[30],使得老年女性骨重建失衡,骨轉(zhuǎn)換率每上升一個(gè)單位,HF風(fēng)險(xiǎn)增加2.35倍。

本研究存在的局限性:老年女性隨著年齡增加,骨代謝狀態(tài)可能不一樣,納入患者未進(jìn)行年齡分組;虛弱在老年患者中較常見,未納入BMI進(jìn)行回歸統(tǒng)計(jì),是否對統(tǒng)計(jì)結(jié)果有影響需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

本研究的優(yōu)勢:通過檢測骨吸收率和骨形成率進(jìn)行矢量合成來反映整體骨轉(zhuǎn)換可避免單一BTMs來表示不同骨轉(zhuǎn)化及檢測的變異性;發(fā)現(xiàn)HDLc與骨轉(zhuǎn)換間存在U型相關(guān),提示在臨床實(shí)踐時(shí),尤其在降脂治療時(shí)應(yīng)考慮HDLc對骨轉(zhuǎn)換的影響。

總之,本研究結(jié)果提示,高骨轉(zhuǎn)換是老年女性HF的危險(xiǎn)因素,其骨轉(zhuǎn)化率與HDLc存在U型相關(guān),HF的防治應(yīng)重視脂質(zhì)代謝對骨轉(zhuǎn)換的影響,保持HDLc在合適水平。