老年肌肉減少癥與新型炎癥標志物的相關性

蔣思琪 黃歡歡 胡吉麗 羅業濤 王春妮 羅欣 黃琪 陳梅 趙慶華* 賈雯碧

1.重慶醫科大學附屬第一醫院護理部,重慶 400016

2.大溪溝街道社區衛生服務中心護士站,重慶 400015

3.陸軍軍醫大學第二附屬醫院感染控制科,重慶 400037

4.重慶醫科大學公共衛生學院,重慶 400016

5.重慶醫科大學附屬璧山醫院(重慶市璧山區人民醫院)護理部,重慶 402760

隨著人類預期壽命的延長,增齡相關的疾病受到越來越多的關注。肌肉減少癥是指以骨骼肌量減少、肌肉力量下降和(或)軀體功能減退為主要表現的進行性、廣泛性的全身性疾病[1],與老年人跌倒、失能、骨折、再住院、死亡等不良事件密切相關[2],顯著增加家庭和醫療衛生系統的醫療負擔[3]。因此,肌肉減少癥的早期防治已成為臨床醫務工作者和學者的關注熱點[4]。根據肌肉減少癥診斷標準[1],需要應用CT、雙能X線吸收測定法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)或生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis,BIA)等檢查肌肉含量,還需檢測患者握力或步行速度等,但繁忙的臨床環境中,這類檢查可能存在使用價格昂貴、非便攜、可及性低等諸多局限,因此亟需開發一種簡單、可重復、準確且兼具成本效益的生物標志物來篩查和預測高危患者的肌肉減少癥。

隨著對肌肉減少癥病因的不斷探究,慢性炎癥與肌肉減少癥的關系越發受到關注。臨床研究發現,肌肉減少癥患者的白細胞介素(interleukin,IL)-6、C反應蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等傳統炎癥標志物顯著高于非肌肉減少癥組[5]。基礎實驗也提出,衰老細胞分泌的各類炎癥細胞因子等可能是老年肌肉減少癥的誘發因素[6]。新型炎癥標志物整合了兩種或3種血液細胞成分,能夠更加全面、敏感地反映機體的炎癥狀態,包括全身免疫炎癥指數(system immune-inflammation index,SII)、中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)、單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,MLR)等[7],已經在糖尿病腎病[8]、心血管疾病[9]以及新型冠狀病毒肺炎[10]中展現出較高的診斷和預測價值。然而,這類新型炎癥標志物與老年肌肉減少癥之間的關系尚無定論。因此,本研究擬探討新型炎癥標志物與老年肌肉減少癥之間的相關性,以期為老年肌肉減少癥高風險人群的篩查和早期診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

CHASE(CHongqing Aging and Sarcopenia Evaluation)隊列是重慶市一項基于國家基本公共衛生服務項目的前瞻性隊列研究,主要以社區居家老年人為研究對象,通過收集其基本信息、健康體檢信息、健康管理記錄和其他數據等評估其健康狀況。本研究選擇CHASE隊列2023年1～5月動態入組的研究對象。納入標準:年齡≥65歲;知情同意。排除標準:體內植入電子設備、骨科金屬植入物等不適宜人體成分檢查者;有臨床可見水腫可能影響檢查結果者;嚴重精神、認知、智力或日常生活能力障礙無法配合檢查者;患有系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征等免疫性疾病。

1.2 樣本量

本研究樣本量采用多因素Logistic回歸模型樣本量的估算方法。結局變量中比例較少的一類的樣本量應該至少為自變量個數的10倍以上。陳佳惟等[11]的Meta 分析結果顯示,中國老年人的肌肉減少癥患病率約為14.6%(95%CI:0.13～0.18),可能影響因素約為5個,則老年肌肉減少癥組的樣本量約5×10=50例;非肌肉減少癥組樣本量/(非肌肉減少癥組樣本量+100)=0.854,非肌肉減少癥組樣本量≈293。因此,總樣本量至少343例。

1.3 研究方法

1.3.1肌肉減少癥診斷標準:根據AWGS 2019年[1]的標準診斷肌肉減少癥:①肌肉力量采用握力估計,男性截斷值為28 kg,女性為18 kg;②骨骼肌指數(skeletal muscle index,SMI)采用BIA測試,男性截斷值為7.0 kg/m2,女性截斷值為5.7 kg/m2。當調查對象滿足肌肉質量減少且肌肉力量下降時,診斷為肌肉減少癥。

1.3.2炎癥標志物計算:全身炎癥標志物納入白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血小板。新型炎癥標志物納入SII、NLR、PLR。其中,SII=血小板計數×淋巴細胞計數/血中白細胞計數。

1.3.3標本采集:所有研究對象在采血前2～3 d保持正常飲食和活動,忌飲酒及咖啡、忌食辛辣食物、避免受涼。標本采集前一晚22點后禁飲禁食。于次日8點至10點以坐位姿勢采集2 mL的靜脈血液,并使用乙二胺四乙酸二鉀進行抗凝處理。樣本需要顛倒混勻8次后,采用自動進樣的方式進行檢測。所有標本2 h內檢測完畢。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床資料比較

最終納入377名老年人,年齡為(71.68±5.9)歲,其中男性164名,女性213名;肌肉減少癥檢出率為17.5%。對兩組資料進行對比發現,肌肉減少癥組的年齡、中性粒細胞(Neutrophil,Neu)、血小板(Platelet,PLT)、SII、NLR、PLR均高于與非肌肉減少癥組(P<0.05)。而體質量指數(body mass index,BMI)、白蛋白(Albumin,Alb)、甘油三酯(Triglyceride,TG)均低于與非肌肉減少癥組(P<0.05)。兩組在性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、血糖(Glucose,GLU)、血清谷丙轉氨酶(alanine transaminase,ALT)、血清谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、總蛋白(total protein,TP)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、白細胞(white blood cells,WBC)和淋巴細胞(Lymphocyte,Lymph)上的差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 非肌肉減少癥組與肌肉減少癥組臨床資料比較

2.2 老年肌肉減少癥單因素分析結果

單因素Logistic回歸模型結果顯示年齡、BMI、Alb、Neu、PLT、SII、NLR、PLR是老年肌肉減少癥的影響因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 老年肌肉減少癥單因素Logistic回歸模型

2.3 老年肌肉減少癥多因素Logistic回歸分析

將單因素Logistic回歸模型中P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸模型,利用逐步法進行變量篩選,納入標準為P<0.05,排除標準為P>0.05。結果顯示,年齡(OR=1.147,95%CI=1.091～1.206)、SII(OR=1.043,95%CI=1.025～1.061)、NLR(OR=3.236,95%CI=1.984～5.278)、BMI是老年肌肉減少癥的獨立危險因素(P<0.05),且年齡越大、炎癥水平越高,BMI越低的老年人更易患肌肉減少癥。詳見表3。

表3 老年肌肉減少癥多因素Logistic回歸模型

2.4 SII、NLR、PLR判斷老年肌肉減少癥

SII、NLR、PLR判斷老年肌肉減少癥的AUC分別為0.636(95%CI=0.562～0.711)、0.647(95%CI=0.574～0.719)、0.601(95%CI=0.522～0.680),均低于三者聯合的0.818(95%CI=0.764～0.872),P<0.05。詳表4。

表4 SII、NLR、PLR單項及三者聯合判斷肌肉減少癥患者的ROC曲線比較

2.5 相關性分析

SII、PLR與身體總水分、形成肌肉的蛋白質、使骨骼更強壯的無機鹽、去脂體重、骨骼肌和基礎代謝率之間呈負相關關系(P<0.05)。詳見表5。

表5 SII、NLR、PLR與肌肉健康相關基礎指標之間的相關性分析

3 討論

肌肉減少癥是一種與遺傳和外部環境相關的復雜疾病,其發病率在全球范圍內存在較大的差異[12]。本研究中,調查對象的肌肉減少癥檢出率為17.5%,高于我國平均水平[11](12%～14.6%),也高于亞洲地區[13](9%),這可能與調查地區老齡化態勢嚴峻有關。據第七次人口普查數據顯示[14],重慶市65歲及以上人口為547.36萬人,位居全國第二,已經步入深度老齡化階段。此外,本研究及既往研究均顯示[15],增齡與低BMI是老年肌肉減少癥的危險因素。越來越多的證據表明,伴隨衰老而來的炎癥水平升高可能是引發或加速老年相關性疾病的重要因素,如肌肉減少癥、阿爾茨海默病和骨關節炎等。據調查,年輕人的瘦肌肉含量通常為總體重的50%左右,但隨著年齡的增長,75～80歲時瘦肌肉含量僅占總體重的25%[16]。其中,下肢股四頭肌(尤其是股外側肌)橫截面積可在20～80歲減少40%[17]。因此,聚焦我國老齡地區的重點人群,積極開展防治肌肉減少癥工作可能是減少跌倒、失能等可預防傷害,落實健康老齡化政策的重要措施之一。

回歸分析結果顯示,SII(OR=1.043,95%CI=1.025～1.061)和NLR(OR=3.236,95%CI=1.984～5.278)也是老年肌肉減少癥的危險因素,且炎癥水平越高,肌肉減少癥患病可能性越大,與部分研究[18-19]結論一致。炎癥性衰老是一種慢性、非感染性、低水平的全身性炎癥,它不僅是衰老的跡象,還是許多疾病的高危因素[20]。在慢性生理刺激下,先天免疫系統中的某些細胞和分子的調控可能出現異常,導致炎性介質的過度分泌或反應性增加,從而造成長期的炎癥狀態[21]。近年來,炎癥被認為是調控骨骼肌穩態,引起肌肉減少癥的重要因素[22]。在衰老過程中,細胞衰老、免疫衰老、脂肪組織改變、損傷相關的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMPs)及腸道菌群失調等因素可能導致促炎細胞因子分泌增加,并對骨骼肌的代謝過程產生直接或間接影響,同時,肌肉減少癥可能誘發或加劇炎癥反應,進而影響骨骼肌功能,形成惡性循環[23]。因此,炎癥不僅是與增齡相關的原發性肌肉減少癥的重要特征,也是潛在的治療靶點。然而,具體的機制仍需進一步研究。

ROC結果也顯示,SII、NLR、PLR三者聯合診斷能力高于3個單項指標(AUC=0.818),且SII、PLR與身體總水分、形成肌肉的蛋白質等肌肉健康相關指標之間呈負相關關系(P<0.05),提示聯合指標可能具有更好的臨床意義。事實上,SII、PLR等不僅作為炎癥水平的指標,被廣泛應用于多類疾病。如周澤霖等[24]發現,男性原發性骨質疏松癥患者的骨密度與SII、NLR、MLR、PLR等炎癥指標具有相關性,提示新型炎癥標志物可以作為男性原發性骨質疏松臨床早期診治篩查的參考值之一。Candemir等[25]發現SII是動脈粥樣硬化的危險因素,且與冠心病的嚴重程度顯著相關。還有學者發現SII等是預后[26]和治療反應[27]的有效預測因子。研究顯示,SII高值與小細胞肺癌患者總生存期較差有關,并可以預測廣泛期小細胞肺癌[28]。Savioli等[29]研究則證實,術前NLR、淋巴細胞/單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)、PLR等可作為原發性可手術型乳腺癌的預后判斷指標。整體而言,SII等可以作為各種疾病的良好準確的預測因子和生物標志物,而SII指數的低成本、無創性和易獲得性使其具有廣闊的應用前景。

綜上所述,盡管炎癥與肌肉減少癥可能存在一定相關性,單一的炎癥標志物仍有諸多未解之謎,無法用于高危人群的早期篩查和診斷。相比之下,SII、NLR等多種炎性指標聯合的綜合指標具有更多的診斷優勢,一是相較于IL-6、IL-18和TNF-α等,綜合指標臨床可及性更高,成本效益更好;二是較于CRP等常規標志物,綜合指標的診斷敏感性及特異性更高[30],對肌肉減少癥的早期篩查和干預有重要意義。但本研究的樣本來源于重慶市,樣本量相對較小,研究結果可能存在一定偏倚。其次,納入指標不夠全面,考慮到重慶市社區衛生服務中心的實際情況,本研究缺乏對LMR等炎癥標志物的分析。未來還將持續開展隊列研究對象的招募,開展大樣本、縱向研究,并開展基礎實驗進一步驗證兩者之間的相關性。