經(jīng)導管動脈化療栓塞聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗治療中晚期肝細胞癌臨床效果

張學賢，丁雨寒，李 威，李慶偉，張 君，段 丹，李永樂，龍 健，楊繼東，張成龍，吳 鵬，孫慧娟，吳 耕

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第六大常見惡性腫瘤，癌癥相關死亡第二大原因。在中國診斷為肝癌的患者往往處于疾病中晚期，已失去手術等根治機會［1］。經(jīng)導管動脈化療栓塞術 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）已成為無法切除肝癌的一線治療方式，越來越多地應用于中晚期肝癌治療［2-3］。然而TACE 作為一種姑息治療方法，在控制HCC 生長方面并不普遍成功，因為術后不完全栓塞發(fā)生率很高，腫瘤微環(huán)境也發(fā)生變化［4］。酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼和侖伐替尼作為抗腫瘤靶向藥物，被推薦為不可切除HCC 一線全身治療方法［5］。有研究顯示侖伐替尼與索拉非尼相比，用于晚期HCC 患者后無疾病進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）顯著改善［6］。卡瑞利珠單抗在我國被批準為不可切除HCC 的二線治療方法，顯示出對循環(huán)T 淋巴細胞高受體占有率，對程序性細胞死亡蛋白（PD） -1 高親和力［7］。TACE 聯(lián)合其他不同藥物系統(tǒng)越來越成為中晚期HCC 治療研究方向。目前在中晚期HCC 綜合治療上關于TACE聯(lián)合靶向藥物和免疫治療的研究尚不多。本研究探討TACE 聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 患者的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 患者一般資料

收集2020 年4 月至2021 年12 月在荊門市人民醫(yī)院診斷為中晚期HCC 患者臨床資料，包括性別、年齡、美國東部腫瘤研究協(xié)作組（ECOG）功能狀態(tài)（PS）評分、甲胎蛋白（AFP）、有無乙型肝炎感染、腫瘤大小、腫瘤數(shù)等實驗室及影像學資料。共有63 例接受TACE 及侖伐替尼治療患者納入研究。根據(jù)是否加用卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司）治療分為TACE+侖伐替尼+卡瑞利珠單抗三聯(lián)治療組（n=30）和TACE+侖伐替尼兩聯(lián)治療組（n=33）。所有患者中男51 例，女12 例；年齡（60.6±10.6）歲，范圍31～83 歲。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》（2013 年修訂），已獲醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：①根據(jù)歐洲肝病研究學會（EASL）/美國肝病研究學會（AASLD）標準診斷為HCC；②年齡＞18 歲；③ECOG PS 評分0～1 分；④肝功能Child-Pugh 分級為A/B 級；⑤巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期為B/C 期，無法耐受或拒絕手術、 放射或消融治療； ⑥病歷完整。排除標準：①Child-Pugh 分級為C 級；②有其他原發(fā)惡性腫瘤來源的肝轉移；③凝血功能異常和無法糾正；④心、肺或腎功能不全；⑤侖伐替尼及卡瑞利珠單抗持續(xù)時間少于4 周；⑥有TACE、侖伐替尼或卡瑞利珠單抗治療禁忌證。

1.2 治療方法

TACE 術：局部麻醉下，采用Seldinger 穿刺技術進入右股動脈，置入5 F 動脈導入鞘，引入5 F Yashiro導管（美國Cook 公司）行肝動脈造影；將40 mg 鹽酸表柔比星以20 mg/mL 濃度溶解至5%葡萄糖溶液，再與10 mL 罌粟乙碘油混合，用0.9%氯化鈉溶液將100 mg 奧沙利鉑粉末配成50 mL 稀釋液備用；使用2.6 F RAPIDTHRU 微導管導絲系統(tǒng) （江蘇恒瑞醫(yī)療器械公司）同軸導管法行腫瘤超選擇導管插入術，透視下以先前備用的乳化液進行栓塞，視栓塞情況選擇是否加用無色型聚乙烯醇微球繼續(xù)栓塞，腫瘤染色消失、腫瘤供血動脈血流停滯呈“殘根狀”時結束栓塞；撤出微導管，將奧沙利鉑稀釋液經(jīng)Yashiro 導管行灌注治療。TACE 術后每月評估和隨訪1 次，腫瘤未完全壞死且有新發(fā)病灶時，則以同樣方法再次行TACE 治療，同時確保Child-Pugh 分級保持在A/B 級。

侖伐替尼治療：TACE 治療后1 周或2 周內(nèi)，如果肝功能Child-Pugh 分級為A/B 級，且無侖伐替尼禁忌證，即開始侖伐替尼治療。甲磺酸侖伐替尼膠囊（日本衛(wèi)材公司）每天1 次，體質量≤60 kg 患者以8 mg 劑量給藥，≥60 kg 患者以12 mg 劑量給藥。如果患者出現(xiàn)≥3 級嚴重侖伐替尼相關不良事件，調(diào)整劑量為8 mg/d 和4 mg/d，或4 mg/每隔1 d。發(fā)生嚴重不良事件前，允許減少或中斷藥物劑量。

卡瑞利珠單抗治療：靜脈滴注200 mg/每3 周。發(fā)生低度輸注反應時降低滴注速度或暫停給藥，癥狀緩解后密切觀察下恢復用藥，直至出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的不良反應。允許劑量中斷不超過12 周。

1.3 隨訪

隨訪截止于2022 年9 月，所有患者每月返院接受實驗室檢查及上腹部CT 或MRI 增強檢查。根據(jù)改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）［8］評估患者腫瘤反應，如完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）、客觀緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。ORR 定義為CR 率+PR 率，DCR定義為CR 率+PR 率+SD 率。根據(jù)截止日期計算PFS和總生存期（OS）。OS 定義為開始TACE 治療至任何原因引起的死亡或末次隨訪時間間隔，PFS 定義為開始TACE 治療至PD、 任何原因引起的死亡或末次隨訪時間間隔。根據(jù)美國癌癥研究所4.03 版《不良事件通用術語標準》，判斷并記錄患者不良反應嚴重程度。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。分類變量比較用χ2檢驗。使用Kaplan-Meier 法計算生存曲線，其比較用Log-rank 檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者年齡、性別、肝功能Child-Pugh 分級、BCLC 分期、AFP 等基線資料差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。mRECIST 評估顯示，治療后三聯(lián)治療組ORR 顯著高于兩聯(lián)治療組（83.3%比57.6%，χ2=4.950，P=0.026），DCR 顯著高于兩聯(lián)治療組（93.3%比69.7%，χ2=4.264，P=0.039），見表2。中位隨訪14 個月（4～26 個月），三聯(lián)治療組、兩聯(lián)治療組中位PFS分別為8.0 個月（95%CI=6.211～9.789）、5.0 個月（95%CI=3.131～6.869），中位OS 分別為24.0 個月（95%CI=16.848～31.152）、12.0 個月（95%CI=8.222～15.778），三聯(lián)治療與兩聯(lián)治療相比顯著延長PFS（χ2=14.454，P＜0.01）及OS（χ2=8.114，P=0.004），見圖1。1 例HCC 患者接受TACE 聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗治療前后影像學表現(xiàn)見圖2。

圖1 兩組患者治療后生存曲線

圖2 1 例HCC 患者接受TACE 聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗治療前后影像學表現(xiàn)

表1 患者基線資料（n）

表2 兩組患者治療后腫瘤反應

整個治療過程中，多數(shù)患者藥物不良反應為1/2 級，三聯(lián)治療組、兩聯(lián)治療組患者中分別有3 例、1 例發(fā)生3 級不良反應，均在停藥后較前緩解，重新啟動藥物繼續(xù)治療時予減少劑量； 三聯(lián)治療組中有5 例發(fā)生卡瑞利珠單抗獨有的反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP），均為1/2 級不良反應；未發(fā)生4 級及以上不良反應，見表3。兩組患者藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表3 兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況［n(%)］

3 討論

HCC 是一種常見癌癥，起病隱匿且發(fā)展迅速，很多患者發(fā)現(xiàn)時已進展至無法手術切除的中晚期，TACE 仍然是無法切除HCC 有效治療方法之一［9］。索拉非尼在過去10 多年中一直是肝癌治療的中流砥柱，直至2018 年侖伐替尼被引入。侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，可作為血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）1～3、 成纖維細胞生長因子受體（FGFR）1～4、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）-α、原癌基因KIT 和RET 抑制劑［10］。TACE 通過創(chuàng)建缺血性腫瘤環(huán)境誘導促血管生成因子上調(diào)，因此侖伐替尼可抑制TACE 后血管生成和腫瘤生長。就作用機制而言，侖伐替尼與TACE 組合可能具有協(xié)同的抗腫瘤作用［11］。HCC 微環(huán)境具有強烈的免疫抑制作用，高水平表達免疫檢查點抑制劑（ICI），如PD-1、細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原（CTLA）-4、淋巴細胞激活基因（lymphocyte-activation gene，LAG）-3 及T 細胞免疫球蛋白及黏蛋白結構域分子（TIM）-3［12］。高水平ICI 誘導T 細胞抑制，是HCC 免疫逃逸的主要機制之一，在HCC 治療中發(fā)揮重要作用［13-14］。PD-1 與血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）抑制劑聯(lián)合應用可能改善腫瘤微環(huán)境免疫反應。該組合可通過暫時使腫瘤血管正常化、 阻斷VEGF 作用及放大PD-1 抗體價值增加CD8 T 細胞浸潤［15］。這些基礎研究表明，多種藥物聯(lián)合的系統(tǒng)性療法對中晚期肝癌治療可能具有潛在的協(xié)同效應。因此，本研究總結了TACE聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗三聯(lián)治療中晚期HCC 的經(jīng)驗。

TACE 與侖伐替尼協(xié)同的抗腫瘤作用已由多項研究證實。Kuroda 等［16］在TACE 聯(lián)合侖伐替尼對比侖伐替尼單藥治療HCC 研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者OS、PFS 顯著高于單藥治療組（P=0.002、P=0.037），聯(lián)合治療組患者ORR 為61.9%，DCR 為74.6%，但兩組間與侖伐替尼相關不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。Xia 等［17］在藥物洗脫微球（drug-eluting bead，DEB）-TACE 聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除的晚期HCC 研究中納入142 例聯(lián)合治療患者、69 例侖伐替尼單藥治療患者，結果顯示聯(lián)合治療組中位OS、PFS 均顯著長于單藥治療組（15.9 個月比8.6 個月，8.6 個月比4.4 個月，均P＜0.01），聯(lián)合組具有更高的ORR（46.48%比13.05%，P＜0.01），表明治療方式是OS、PFS 的獨立預后因素； 兩組間侖伐替尼相關不良反應大多為輕度至中度且可控。Peng 等［11］在一項侖伐替尼聯(lián)合TACE 治療晚期HCC 隨機對照臨床試驗中納入338 例患者（170 例為聯(lián)合治療，168 例為侖伐替尼單藥治療），中位隨訪17 個月，聯(lián)合組中位OS （17.8 個月比5 個月，P＜0.01）、PFS（10.6個月比6.4 個月，P＜0.01） 顯著延長，具有較高的ORR（54.1%比0%，P＜0.01）；多因素分析顯示治療方式是OS 的獨立預后因素。Fan 等［18］通過傾向評分匹配分析方法研究DEB-TACE 聯(lián)合侖伐替尼治療晚期HCC 患者的臨床效果，結果顯示與侖伐替尼單藥治療組（n=78）相比，DEB-TACE 聯(lián)合侖伐替尼治療組（n=78）患者治療后ORR 顯著提升（57.7%比25.6%，P＜0.01），中位OS 和疾病進展時間（TTP）顯著延長（15.7 個月比11.3 個月，8.0 個月比5.0 個月，P＜0.01）；6、12 個月OS 比率顯著增高（88.5%比71.4%，67.6%比43.4%），無疾病進展比率增高（60.3%比42.3%，21.1%比10.3%）；多因素分析顯示治療類型是OS、TTP 獨立預測因子；聯(lián)合組患者不良反應發(fā)生率高于單藥組。以上研究表明，TACE 聯(lián)合侖伐替尼治療中晚期HCC 相對于侖伐替尼單藥治療具有更好的臨床效果及較高的安全性。

雖然PD-1 治療HCC 顯示出良好效果，但PD-1單一療法僅使20%患者腫瘤消退［9］。蘇珂等［19］研究結果顯示，TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療組（n=32）OS、PFS 優(yōu)于卡瑞利珠單抗單藥治療組（n=32）（19.6 個月比7.0 個月，7.7 個月比2.0 個月，均P＜0.05），兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義； 表明TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期HCC 效果良好，較安全。于士龍等［20］研究顯示，TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療HCC 組、 單純TACE 治療組ORR 分別為61.90%、35.71%，DCR 分別為92.86%、69.05%（均P＜0.05）；聯(lián)合治療組中位OS 顯著長于單純治療組（19.3 個月比6 個月，P=0.009）；聯(lián)合治療組發(fā)生RCCEP 均為1 級不良反應，安全性和有效性較高。Zhang 等［21］報道TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療不可切除HCC 的安全性和有效性，結果在加用卡瑞利珠單抗治療后2～3 個月，ORR 為35.3%，中位PFS、OS 分別為6.1 個月、13.3 個月，58.8%患者不良反應為1/2 級，近5.9%患者為3/4 級。Li 等［22］報道侖伐替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗對比侖伐替尼單藥治療不可切除HCC 的臨床效果，根據(jù)mRECIST 評估，聯(lián)合治療組患者ORR 顯著高于單藥治療組（41.7%比20.5%，P=0.029），1 年生存率、中位PFS 顯著提高（79.2%比56.8%，10.3 個月比7.5 個月，均P＜0.01），兩組安全性差異無統(tǒng)計學意義。然而，TACE 聯(lián)合絡氨酸激酶抑制劑及PD-1 三聯(lián)治療中晚期HCC 臨床療效尚處于研究階段。黃劍等［23］報道TACE 聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼及卡瑞利珠單抗三聯(lián)治療16 例晚期HCC 患者臨床效果，中位隨訪11 個月，2 例CR，10 例PR，2 例SD；中位PFS 為9 個月，中位OS 為12 個月；與藥物相關嚴重不良反應發(fā)生率較低。Wei等［1］報道TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗及酪氨酸激酶抑制劑治療33 例中晚期HCC 患者臨床效果，結果顯示4 例CR，20 例PR，3 例SD；ORR 為72.7%，DCR為81.8%，中位PFS 為9.2 個月；盡管不良反應發(fā)生率較高，但大多數(shù)患者不良反應較輕，未出現(xiàn)4 級不良反應事件。Zhang 等［24］報道TACE 聯(lián)合卡瑞利珠單抗及甲磺酸阿帕替尼治療晚期HCC 患者的效果和安全性，結果顯示ORR、DCR 分別50.0%、76.3%，中位PFS、OS 分別為7.3 個月、13.5 個月；67.8%患者發(fā)生治療相關不良事件（3～4 級），未發(fā)生與治療相關死亡。黃景錚等［3］研究報道，TACE 聯(lián)合侖伐替尼及PD-1 三聯(lián)與TACE 聯(lián)合侖伐替尼兩聯(lián)治療不可切除中晚期肝癌的ORR 分別為72.8%、52.0%（P=0.039），DCR 分別為86.4%、62.0%（P=0.008），中位PFS 分別為7.9 個月、5.6 個月（P=0.005），中位OS 分別為18.5 個月、13.6 個月（P=0.036），兩組間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。本研究結果顯示，與僅接受TACE 聯(lián)合侖伐替尼兩聯(lián)治療的中晚期HCC 患者相比，接受TACE 聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗三聯(lián)治療患者OS、PFS 均顯著延長。

本研究表明，TACE 聯(lián)合侖伐替尼及卡瑞利珠單抗三聯(lián)治療中晚期HCC 的臨床效果顯著高于TACE聯(lián)合侖伐替尼兩聯(lián)治療，兩組不良反應發(fā)生率相當，具有良好的安全性。但本研究仍存在不足之處，比如隨訪時間較短，樣本量較小，且為回顧性研究。未來需要進行更大樣本量、 更長時間前瞻性臨床隨機對照試驗研究，進一步證實三聯(lián)療法的臨床效果。