TIPS 聯合置管溶栓（或聯合局部處理）治療門靜脈血栓臨床療效

崔 婷，王 濤，張 裕，張 丹，岳振東，王 磊，范振華，吳一凡，董成賓，劉福全

門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT）是各種原因導致的常見疾病［1］。隨著影像學的發展，PVT的診斷并不困難。由于PVT 性質、程度、血栓形成的部位及患者的臨床癥狀不同，治療方式有很大差別，主要治療方式有抗凝、局部處理（碎栓、取栓、拉栓、溶栓等）、TIPS、TmEPS（肝外門體分流術）、外科手術等［2-3］。其中TIPS 治療PVT 已經獲得肯定的臨床療效，但大組病例報道的較少［4-5］。本研究回顧性分析了我院2016 年1 月至2019 年12 月進行TIPS 治療的1 151 例患者，合并PVT 患者729 例，對其中聯合留置導管溶栓（或聯合局部處理）治療的307 例患者臨床療效進行了分析，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016 年1 月至2019 年12 月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院肝病微創診療中心收治的，成功行TIPS 聯合留置導管溶栓（或聯合局部處理）的門靜脈高壓癥合并PVT 患者307 例，并對其臨床療效進行分析。其中男215 例，女92 例，年齡19～70 歲，平均（52.2±11.2）歲，肝硬化合并PVT 246 例，非肝硬化合并血栓61 例。Child-Pugh 分級：A 級36.8%（113/307）、B 級40.4%（124/307）、C 級22.8%（70/307）。307 例患者主要核心癥狀（TIPS 適應證）：消化道出血242 例、難治性腹水或胸腹水46 例、消化道出血合并難治性腹水或胸腹水9 例、腸道缺血10 例，另外合并腹部疼痛175 例、 腹水167 例等。既往治療史：脾切除斷流術或斷流術41 例，脾動脈栓塞術9 例，鏡下治療(靜脈曲張的組織黏合劑注射治療、靜脈曲張硬化劑治療和食管靜脈曲張套扎術)105 例，腹部手術16 例（闌尾炎1 例、胰腺炎3 例、腹腔膿腫1 例、結腸癌2 例及胰腺腫瘤5 例、原發性肝癌2 例、膽管癌1 例、腹膜癌1 例），肝移植3 例；術前進行肝臟及血管超聲、腹部增強CT 和（或）MR 增強顯示PVT 存在，考慮到某些患者因體內支架或鋼釘等植入物可能影響磁共振檢查，均以腹部增強CT 和血管三維重建技術顯示PVT 情況為準。

307 例患者中，急性血栓105 例，有典型臨床起病時間及影像學改變；慢加急性血栓169 例，無明確臨床起病時間，既有慢性血栓影像學特點，也有急性血栓的特點； 慢性血栓33 例，有明確的影像學特點。307 例患者PVT 的部位和程度詳細情況，見表1。

表1 門靜脈血栓的部位與程度（例）

完善各種檢查。血常規、生化、血氨、凝血功能、腫瘤標記物、血型、心電圖、胃鏡檢查。適當調整凝血功能、血小板計數、膽紅素、白蛋白、血紅蛋白等。

1.2 方法

常規右頸內靜脈及右股動脈局部皮膚消毒鋪巾，局部麻醉下行股動脈穿刺插管，進行經腸系膜上動脈或脾動脈間接門靜脈造影，對門靜脈行體表定位，如果門靜脈不顯影或不清楚，直接行肝動脈插管進行門靜脈定位。如果上述定位方法穿刺靶門靜脈仍不能成功，改行經皮肝穿刺門靜脈內插管定位。右頸內靜脈穿刺插管，更換RUPS-100 套裝（美國COOK 公司TIPS 專用套裝）至右心房和下腔靜脈，并測量壓力。經肝段下腔靜脈或肝靜脈穿刺肝實質和肝內門靜脈，門靜脈穿刺成功后，將端側孔導管或豬尾導管送入脾靜脈或腸系膜上靜脈內造影。測量門靜脈壓力。如果血栓范圍和程度不重，預估建立分流道后，分流道可能會有血流通過，可直接建立分流通道，建立分流道后血流較好，但仍有血栓，留置導管進行局部溶栓治療。由于分流道有血流通過，局部溶栓效果會更好（見圖1）。如果血栓范圍廣且程度重，需先對血栓進行局部處理（經頸靜脈或經皮肝穿刺門靜脈），待血栓減少，建立分流后，再進行局部處理。建立TIPS 分流通道所用支架情況：選用專用支架（美國戈爾，Viatorr）251 例，其中直徑10 mm 和8 mm 分別為27 例和224 例；裸膜結合支架（EV3 公司，Protégé；Cordis 公司,Smart；美國Bard 公司，Fluency 覆膜支架）56 例，其中直徑10 mm、8 mm、7 mm 分別為6 例、47 例、3 例。建立分流道前（或后）栓塞造影顯示的靜脈曲張（應用美國COOK 彈簧圈或聯合明膠海綿）。

局部處理包括：應用球囊對血栓進行碎栓和應用8F 導引導管進行取栓和（或）Fogarty 球囊進行拉栓（見圖2），然后留置端側孔導管或溶栓導管進行局部溶栓，這些手段可能全部聯合或部分聯合或交替進行，直至達到分流道及門靜脈壓力下降達到滿意的程度。一般應用尿激酶20～60 萬U/24 h，根據血栓清除和分流道血流情況，加減每天尿激酶的用量和持續的時間。一般1～3 d 再次行門靜脈造影及測量壓力，根據情況反復進行，直至達到分流道血流良好（見圖3）和壓力下降滿意，拔出導管。溶栓期間每天檢測凝血功能及血常規。所有患者術后3（門靜脈主要血管殘留血栓大于50%的患者術后1 個月）、6、12 個月隨訪一次。

圖3 非肝硬化合并PVT 患者TIPS 聯合置管溶栓治療前后影像學表現

1.3 TIPS 聯合留置導管溶栓的管理

留置導管溶栓需規范化管理。PVT 的患者需通過各種物理學、實驗室檢查和術前指標調整，方可進行TIPS 聯合置管溶栓，主要管理如下。

1.3.1 術中對血栓的處理 嚴重血栓，主要指門靜脈系統主要血管［門靜脈主干和（或）腸系膜上靜脈主干和（或）脾靜脈主干］完全阻塞的患者：預估門靜脈端支架，需要植入血栓內可能沒有血流通過的患者，先對血栓進行局部處理（碎栓、取栓、拉栓等）或聯合溶栓，血栓減少后再建立分流通道，然后留置導管進行溶栓或再聯合局部處理； 一般性血栓，主要指門靜脈系統主要血管［門靜脈主干和（或）腸系膜上靜脈主干和（或）脾靜脈主干］有血流通過的患者：預估門靜脈端支架，需要植入血栓內，但可能血栓不會完全堵塞支架，會有血流通過的患者，直接建立分流通道，然后留置導管進行溶栓或聯合局部處理。

1.3.2 導管留置位置及溶栓 一般將留置導管前端放置在血栓遠端的血管內，然后應用高壓注射器進行門靜脈造影，觀察分流道血流、血栓的殘留及血管側支情況。再用低壓手推注射造影劑造影，如果大部分造影劑回流至分流道內，說明導管位置良好，固定好導管后回病房進行溶栓。否則，要調整導管的前端，直至血液回流良好，方可進行溶栓；術中栓塞所有靜脈曲張。術中出現肝外穿刺或腹腔出血后，如果已經進行了嚴格處理，術后證實沒有出血，則術后24 h 內進行溶栓。否則需證實出血停止后24 h 以上，再進行溶栓。經導管微量注射泵注射尿激酶30～60 min。溶栓間歇期需進行抗凝，導管內給藥持續泵入肝素鹽水（一般肝素鈉6 000～12 500 U/24 h）。

1.3.3 觀察的主要內容 絕對臥床（床上活動）。持續心電監護，嚴密觀察生命體征（心率、血壓、血氧）等變化，控制血壓不超過130/90 mmHg；準確記錄出入量；每天檢查凝血功能及血常規；觀察大小便顏色，性狀及量，觀察全身其他部位是否有出血指征；密切觀察腹部情況，必要時進行腹部超聲檢查。局部護理：對導管裸露部分及穿刺點行嚴格消毒和加壓包扎，嚴密觀察是否滲血及局部血腫，發現問題及時處理；每天至少經留置導管測量3 次門靜脈壓力（早、中、晚），并記錄對比。

1.3.4 拔管標準 根據分流道血流及殘存血栓的情況，一般1～3 d DSA 下行門靜脈造影及壓力的測量。同時根據全身情況、凝血功能、血栓清除情況、分流道血流、臨床癥狀、并發癥及血壓情況等，調整尿激酶的用量，直至造影顯示分流通道血流通暢，血栓消失或殘留的血栓基本不影響血流，門靜脈壓力下降合理，即可拔管。完成溶栓程序。

1.4 統計學方法

應用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，病例的計量資料采用表示，對治療前、后各測量值的改變采用配對樣本t檢驗；計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗；P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 溶栓及合并癥情況

2.1.1 根據不同病情實施溶栓 307 例患者中根據血栓程度、多少和血栓對分流道的影響情況，留置導管1～8 d，平均（2.53±1.69） d。應用尿激酶總量40～350 萬U，平均（105.54±75.58）萬U。溶栓聯合局部處理（碎栓、取栓、拉栓等）69.7%（214/307），單純溶栓30.3%（93/307）。

2.1.2 合并癥 合并癥發生42 例。其中頸部出血11 例，局部血腫3 例，股動脈假性動脈瘤5 例，下肢深靜脈血栓2 例，肺栓塞9 例，腹腔出血5 例，消化道出血3 例，留置導管感染發燒3 例，腦出血1 例。無死亡病例。

2.2 留置導管溶栓凝血功能的變化

溶栓過程每天進行凝血功能的檢查，對溶栓前檢查結果與溶栓結束前最后一次檢查結果進行了比較分析。溶栓前后凝血酶時間 （TT） 分別為（18.46±8.45） s 與（21.46±1.92） s（P＜0.001），活化部分凝血酶時間（APTT）分別為（33.40±4.59） s 與（36.00±7.30）s（P＜0.001），凝血酶原時間（PT）分別為（14.68±2.29） s 與（17.35±8.51） s（P＜0.001），纖維蛋白原（FIB）分別為（2.29±0.89）g/L 與（1.42±0.29） g/L（P＜0.001），血小板計數（PLT）分別為（110.57±95.17）×109/L 與（91.06±42.88）×109/L（P＜0.01）。

2.3 圍手術期情況（術中和術后住院期間）

2.3.1 門靜脈分流前及分流后（溶栓前）和溶栓后壓力變化 分流前及分流后（溶栓前）平均PPG 分別為（24.50±6.91） mmHg 及（18.51±5.11） mmHg，差異有統計學意義（P＜0.001）；分流后（溶栓前）和溶栓后平均PPG 分別為（18.51±5.11） mmHg 及（10.17±3.97） mmHg，差異有統計學意義（P＜0.001）。

2.3.2 門靜脈分流前和溶栓后血栓的變化 307 例患者中，血栓完全消失：支架遠端門靜脈主干（和腸系膜上靜脈主干、脾靜脈主干）血栓基本消失（血栓體積占管腔比例小于10%）患者占72.3%（221/307）；顯著減少：支架遠端門靜脈主干（和腸系膜上靜脈主干、 脾靜脈主干） 血栓體積占管腔比例20%～50%患者占27.7%（86/307）；無效：支架遠端門靜脈主干（和腸系膜上靜脈主干、脾靜脈主干）血栓較術前無變化或增加的患者占0%（0/307）。

2.3.3 分流道的血流情況 分流道完全通暢者占85.7%（261/307），部分通暢者占14.3%（46/307）。

2.4 隨訪情況

2.4.1 臨床癥狀改善情況 所有307 例患者隨訪12 個月，主要臨床癥狀，包括腹部疼痛、消化道出血、腹水或胸腹水、腸道缺血等癥狀均有所改善或完全消失。有17 例患者（5.5%）血栓較術后增加，經TIPS 分流道對血栓進行局部處理聯合置管溶栓，全部患者分流道恢復至第一次術后水平。

2.4.2 肝性腦病發生情況 術后1 年內發生顯性肝性腦病（OHE）17.6%（54/307），其中肝硬化合并PVT占20.3%（50/246)，非肝硬化合并血栓6.6%（4/61）。

2.4.3 生存情況 9 個月及11 個月因肝功能衰竭及腦出血分別死亡1 例，其他患者全部生存。

3 討論

肝硬化合并PVT 的發病率報道不一，有的高達28%［6］，隨著肝臟疾病嚴重程度的增加發病率會升高。趙洪偉等［7］報道3 367 例TIPS 患者，絕大部分為肝硬化患者，其中合并PVT（少部分癌栓）964 例（28.6%），脾切除斷流術后或斷流術后PVT 發病率達18.9%～57%［8-9］。本研究時間段進行TIPS 1 151 例患者，合并PVT 患者729 例（63.3%），其中需要留置導管溶栓（或聯合局部處理）治療的307 例患者（26.7%），肝硬化合并PVT 246 例、非肝硬化合并血栓61 例。血栓堵塞體積占管腔的比例51%～75% 86 例、76%～100% 221 例。大部分患者在肝硬化門靜脈高壓基礎上血栓加重了門靜脈高壓，引起門靜脈高壓癥。另外，嚴重血栓，甚至血管完全堵塞的廣泛性血栓患者，是引起門靜脈高壓癥的主要原因，而不是肝硬化。急性血栓105 例、慢加急性血栓169 例、慢性血栓33 例。血栓累及2 個血管或以上（門靜脈主干、腸系膜上靜脈、脾靜脈）202 例。這些患者建立TIPS 分流道后，明顯影響分流道的血液回流，需要留置導管溶栓（或聯合局部處理）治療，直至分流道血流良好，門靜脈壓力下降。

荊劍等［10］應用TIPS 聯合置管溶栓治療門靜脈廣泛性血栓14 例患者，結果顯示術后門靜脈壓力顯著下降，患者腹痛、腹脹癥狀均有明顯緩解，門靜脈血流再通，部分血栓完全消失。張文廣等［11］研究顯示，10 例患者攪拌血栓（碎栓）聯合溶栓（7 例TIPS），血栓顯著減少6 例，4 例明顯減少。徐征國等［12］報道門靜脈血栓患者TIPS 聯合局部處理血栓（碎栓聯合取栓）37 例，處理后門靜脈壓力顯著下降，術后靜脈曲張改善明顯，PVT 大部分明顯較少。蔡高坡等［13］應用碎栓、取栓聯合溶栓，門靜脈大部分或完全再通，患者的臨床癥狀，如腹痛、腹脹等消失或緩解，消化道出血和腹水得到控制。馬雷等［14］研究顯示，PVT 機械性阻礙門靜脈血液回流，降低肝臟血液灌注，加重門靜脈高壓，增加患者出血和死亡風險，迅速有效地減輕血栓容量，降低門靜脈壓力，增加肝內門靜脈血流灌注，可有效避免肝功能衰竭、消化道出血和腸管壞死等嚴重并發癥發生。本研究中分流前、分流后（溶栓前）及溶栓后平均PPG 均顯著下降（P＜0.001）。溶栓后血栓完全消失者占72.3%（221/307）、顯著減少者占27.7%（86/307）、無無效病例。分流道完全通暢者占85.7%（261/307），部分通暢者占14.3%（46/307）。所有307 例患者隨訪6 個月，主要臨床癥狀均有所改善或完全消失。有7 例患者（2.3%）血栓較術后增加，經TIPS 分流道對血栓進行再處理，全部患者分流道恢復至第一次術后水平。所有患者全部生存。

TIPS 的優勢在于降低門靜脈壓力，加快門靜脈血流速度。分流前后可以機械碎栓、取栓、拉栓及留置導管溶栓等。在治療過程中可以恢復門靜脈系統的血流，減少了門靜脈系統的再次堵塞。不足之處是操作難度較大，有一定風險，同時增加了肝性腦病的發生率，但這些不足與患者受益相比，在對能夠熟練完成該手術的術者來說也是微不足道的［15］。TIPS 及置管溶栓（或聯合局部處理）亦存在一定的風險，有肝外穿刺腹腔出血、穿中膽道、肝動脈及急性肝功能衰竭等［12-13］。另外，腸道壞死是嚴重并發癥，需行外科手術［11，13］。本研究中合并癥發生42 例（13.7%），主要以出血為主，另外還有肺栓塞、下肢深靜脈血栓、發燒。無死亡病例。出血合并癥，與術中的肝外穿刺及溶栓過程中凝血功能下降（TT、APTT、PT 均延長，FIB 及PLT 下降）等有關。肺栓塞的患者癥狀比較輕，保守治療全部患者恢復正常，無嚴重肺栓塞發生。發生下肢靜脈血栓，則是小腿的肌間靜脈血栓，未行特殊處理，與溶栓過程的患者臥床有關。留置導管時間較長的患者，需注意導管內感染的發生。腦出血是溶栓過程中嚴重的并發癥，本研究發生1 例，術后留下一側肢體活動障礙。因此要嚴密監測且控制血壓。一般TIPS 最常見的并發癥是腹腔出血，若術中出血，未發現或處理不當，術后可能持續出血，特別是溶栓過程中，出血量會增加。因此，術中出現任何肝外穿刺，如肝裂、肝被膜下、肝臟外、膽道、動脈、肝外門靜脈穿刺等，都要進行穿刺通道的嚴格封堵，以避免腹腔出血或給術后置管溶栓帶來風險。

本研究證實，TIPS 聯合置管溶栓 （或聯合局部處理）對清除血栓，恢復門靜脈血流，緩解臨床癥狀及降低門靜脈壓力安全有效。但需要全流程的規范化管理，進一步提高安全性。本研究的不足在于尚需更多病例及中遠期隨訪觀察療效。