門靜脈肝竇血管性疾病

諸葛宇征

作者單位：210008 江蘇 南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院消化科

特發性非肝硬化門靜脈高壓(idiopathic noncirrhotic portal hypertention,INCPH)是以有明確的門靜脈高壓表現,但沒有肝硬化的組織病理表現,同時要排除布加綜合征、門靜脈血栓、原發性膽汁性膽管炎、先天性肝纖維化。雖然,INCPH的病因和發生機制尚不十分清楚,但與一些危險因素相關,如易栓癥、骨髓增殖性腫瘤、自身免疫性疾病和部分化療藥物等。INCPH已有30～40年臨床應用,但隨著認識的提高,INCPH局限性也越來越明顯：(1)一部分患者具有與INCPH相同的肝組織病理特征,但沒有門靜脈高壓的表現,這些患者中的一部分在隨訪中可以出現門靜脈高壓。由于INCPH不包含這類患者,導致對這部分患者疏于管理,錯失了早期干預的時機。(2)INCPH的排除標準過于嚴格,比如一部分INCPH患者如合并門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)、代謝相關脂肪性肝病、酒精性肝病等就不能做出INCPH的診斷。

門靜脈肝竇血管性疾病(porto-sinusoidal vascular disease,PSVD)的診斷標準則強調了肝臟組織病理學在診斷PSVD上的重要價值,即在肝穿病理檢查排除肝硬化后,具有以下3項中的1項：組織學有一項PSVD的特異性改變,或臨床上有一項門靜脈高壓的特異性表現,或同時具備一項組織學PSVD的非特異性表現和一項門靜脈高壓的非特異表現[1]。因此,從這個診斷標準看,INCPH其實是PSVD自然病程的一個階段,即發展到門靜脈高壓的階段。一項研究發現[2],91例符合PSVD的患者中,僅有28例符合INCPH的診斷標準。因此,PSVD診斷標準的提出有利于早期診斷,也有利于減少漏診。

PSVD的特異性組織學改變包括以下3項：(1)閉塞性門靜脈病變/門靜脈狹窄,匯管區門靜脈狹窄甚至消失,導致纖維化和匯管區變小。門靜脈狹窄已被證明是唯一強烈的獨立預測INCPH的組織學因素[3]。(2)結節再生性增生(NRH),是一種無肝纖維化的肝實質彌漫性微結節,以增生的肝細胞小結節與萎縮的肝板區域交替,免疫組化時常有角蛋白7表達。(3)不完全隔膜性纖維化/肝硬化,表現為肝實質被纖細的、中斷的纖維隔膜分割,這種表現與肝硬化患者粗大的纖維組織分割肝小葉并形成假小葉明顯不同。 但當疾病進展到終末期時也可有類似假小葉結構存在。PSVD的非特異性肝組織學改變包括：門靜脈分支疝出到肝實質,匯管區高度血管化(匯管區血管增生)和匯管區周圍異常血管。PSVD的非特異表現也可以發生在匯管區以外,如血竇擴張和竇周纖維化。PSVD的特異性和非特異病理學表現均呈現明顯的異質性,使肝穿刺活檢標本出現偏倚(假陰性),低估了PSVD的發生率。

特異性門靜脈高壓表現為：內鏡檢查發現食管胃靜脈曲張,或影像檢查發現各種門體分流血管,或門靜脈高壓導致的消化道出血,如門靜脈高壓胃腸病變相關的出血。門靜脈高壓的非特異性表現包括腹水、血小板<150 000/mm3或脾臟長徑≥13 cm。

采用球囊阻斷法的肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量可以一定程度上克服因病理變化異質性導致的肝穿組織條較小而產生的偏倚。PSVD患者的門靜脈血流動力學特點是與門靜脈壓力密切相關的食管胃靜脈曲張的嚴重程度與HVPG測量值不相符合,即一些患者靜脈曲張很明顯,但HVPG不高或僅輕度升高(一般不超過10 mmHg)。如患者具有這一特征,則應該警惕PSVD。PSVD患者HVPG較低與其竇前性門靜脈高壓的屬性相關。另外,PSVD患者存在較多的肝靜脈-肝靜脈之間的交通支對HVPG測量也有明顯的影響。采用瞬時彈性成像(TE)技術測量肝臟硬度對PSVD診斷有很大幫助,與肝硬化患者比較,PSVD患者肝臟的硬度偏低,而脾臟的硬度升高明顯,這與肝硬化患者有明顯的不同[4]。

由于患者缺乏明顯的臨床癥狀和體征,肝功能相關項目的檢查變化輕微,PSVD準確的發病率和患病率尚不清楚。近年來,一些與PSVD發病相關的基礎疾病的發病率顯著增加,如自身免疫性疾病(干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等)、血液系統疾病(骨髓增殖性腫瘤、易栓癥等);另外,一些化療藥物(奧沙利鉑等)和免疫抑制劑(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、他克莫司等)使用增加,這些因素共同導致了PSVD發病率和患病率逐年增加卻是不爭的事實。PSVD患者在發展到臨床顯著性門靜脈高壓階段前大多沒有明顯的不適。肝功能正常或輕度異常,較少有黃疸表現。門靜脈高壓相關的并發癥是PSVD的主要臨床表現,其中食管胃靜脈曲張出血是最常見(20%～40%)的就診原因,其次是腹水。值得一提的是,個別患者以顯性肝性腦病為首發表現。因為PSVD患者既往多無肝病史,也沒有明顯的肝功能異常,這些患者很容易被誤診為其他原因導致的精神或神經癥狀。在進行了深入的腹腔CT血管造影檢查后,這些患者幾乎都能發現粗大的自發性門體分流血管(SPSS)和高水平血氨,通過放射介入技術對SPSS血管進行栓塞封堵治療后,常能取得很好的療效。

門靜脈血栓是肝硬化門靜脈高壓的常見并發癥。與肝硬化患者比較,非肝硬化門靜脈高壓患者的PVT發生率更高[5]。有研究提示,在診斷PSVD后5年,有大約1/3的患者會發生PVT[6]。PSVD合并PVT風險較高原因可能與下列因素有關：(1)一部分PSVD患者的潛在病因就與易栓癥或系統性炎癥性疾病相關,這些因素也與內臟靜脈血栓相關;(2)門靜脈高壓血流動力學特征傾向于促進門靜脈系統血栓發生和發展。

PSVD患者的預后與是否進展為門靜脈高壓以及對門靜脈高壓并發癥的管理相關。有研究表明,8年隨訪后PSVD患者死亡率可達到15%～20%。荷蘭的一項研究報告稱,5年總體和無肝移植生存率分別為78%和72%。PSVD并發腹水或伴隨免疫或血液腫瘤疾病是預測預后較差的危險因素。因為缺少高質量或較大樣本的回顧性隊列研究,目前對于PSVD導致的門靜脈高壓并發癥的處理推薦參考肝硬化門靜脈高壓癥管理相關的指南或共識。盡管PSVD的發病機制尚不清楚,但對每一例PSVD患者,應努力篩查與發病相關的基礎性疾病或危險因素,并積極治療基礎疾病或去除危險因素。PSVD是否能從抗凝治療中獲益尚待研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。