慢加急性肝衰竭
——新技術(shù)促進慢加急性肝衰竭早診早治主動管理體系建立

沈梓萱 李海

作者單位：200001 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化科,上海市消化疾病研究所

2023年對于慢加急性肝衰竭(ACLF)的研究領(lǐng)域是富有成果的一年。在這一年中,來自全球的不同團隊發(fā)表了許多新的發(fā)現(xiàn),不僅深化了我們對這一復雜疾病的理解,也通過新技術(shù)為其診斷和治療帶來了新的思路。

在ACLF預測預后判斷方面取得較多進展,由多項來源于高質(zhì)量大隊列的新預測模型發(fā)表。在預判ACLF預后方面,Kajal等[1]發(fā)現(xiàn)了由床旁即時超聲心動圖和血清生物標志物組成的模型來預測ACLF和膿毒癥患者的預后;van den Boom等[2]發(fā)現(xiàn)了血管性血友病因子(VWF)可以用于預測失代償性肝硬化患者和ACLF患者的90 d和30 d死亡率;Jalan等[3]建立了預測重癥ACLF接受肝移植后的預后情況的SALT-M模型;中國地壇醫(yī)院團隊建立了由CXCL2、IL-8、總膽紅素和年齡構(gòu)成的免疫臨床預后模型,用以預測HBV-ACLF患者的90 d結(jié)局[4];中國COSSH團隊建立了預測急性失代償住院的CHB患者7 d內(nèi)發(fā)生ACLF的COSSH-onset-ACLFs評分[5];APASL-ACLF研究聯(lián)盟(AARC)使用人工智能建立了預測ACLF預后的AARC-AI模型[6]。在代謝組學方面,基于CANONIC和PREDICT研究隊列患者的非靶向代謝物篩選獲得用于預測ACLF預后的CLIF-C MET模型[7]?；谥袊鳦ATCH-LIFE研究通過非靶向代謝物篩選與靶向代謝物驗證獲得代謝標記物與臨床生化指標結(jié)合用于預測HBV相關(guān)ACLF發(fā)生和預后的模型[8],后者的特點是在非靶向篩選出代謝物基礎(chǔ)上對目標代謝物進行靶向驗證,從而為臨床轉(zhuǎn)化、在檢驗中心開展同質(zhì)化檢測開通了道路[15]。

在ACLF治療方面,Jalan等發(fā)現(xiàn),DIALIVE這種新型肝臟透析裝置治療后和對照組相比,盡管28 d死亡率和嚴重不良事件發(fā)生率無顯著差異,但能加速ACLF的緩解[9];AARC發(fā)現(xiàn),基線AARC評分、MELD評分及第3天動態(tài)SURFASA評分可準確識別早期激素治療無應答的AIH-ACLF患者[10]。

在ACLF潛在可干預靶點的機制研究方面,中國COSSH團隊發(fā)現(xiàn),ETS2可以通過下調(diào)HMGB1或脂多糖觸發(fā)的炎癥反應來緩解ACLF,可能成為ACLF治療的一個潛在靶點[11];中國華山醫(yī)院團隊發(fā)現(xiàn),ACLF患者V型免疫球蛋白域抑制因子(VISTA)下調(diào)與CD4+T細胞激活、增殖和Th17細胞分化相關(guān),從而導致嚴重的炎癥反應和更高的死亡率,提示靶向VISTA拮抗的治療潛力[12]。

2023年關(guān)于ACLF有兩部國際指南和一部中國指南發(fā)布。歐洲肝臟協(xié)會(EASL)的ACLF臨床實踐指南[13]是其首次發(fā)布的ACLF指南,涉及肝衰竭的診斷、預后評估、治療,包括納入ICU管理和肝移植決策等方面。美國危重病醫(yī)學學會(Society of Critical Care Medicine, SCCM)發(fā)布了關(guān)于成人急性和慢加急性肝衰竭在重癥監(jiān)護室(ICU)管理的指南[14]。中國中西醫(yī)結(jié)合學會發(fā)布了《慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[16],以“急黃”為辯證施治的證型建立具有循證依據(jù)支持的中醫(yī)診斷標準、分型和治療原則。

盡管在過去的一年中取得了許多新進展,有效降低ACLF高死亡率仍是目前臨床上急需解決的關(guān)鍵問題。目前對ACLF管理模式主要為基于疾病自然病程中不同階段死亡率進行分層治療模式。因無法在ACLF早期階段與其他具有相似臨床表現(xiàn)、經(jīng)治療后可快速緩解的慢性肝病急性加重患者(如慢性肝病的急性肝損傷、肝硬化發(fā)生并發(fā)癥的非ACLF患者)進行鑒別,只能等到患者出現(xiàn)肝或肝外器官衰竭時才給予ACLF診斷和后續(xù)干預,錯失了從首診至器官衰竭發(fā)生前疾病早診早治的時機。

為使ACLF患者從首診至器官衰竭發(fā)生前階段被主動識別予以預警,實現(xiàn)(首診)早識別、快轉(zhuǎn)診(至三甲專病病房)和(精準)早干預的目標,中國慢加急肝衰竭聯(lián)盟(中國15家三甲醫(yī)院組成的慢加急肝衰竭研究小組)提出分別利用AI及IVD(體外診斷試劑)新技術(shù)實現(xiàn)ACLF早診早治的兩階段主動管理策略。即在第一個48 h內(nèi)完成在首診(基層)醫(yī)院快速識別不良預后患者并及時轉(zhuǎn)診(三甲醫(yī)院)專病病房,在第2個48 h內(nèi)完成尚未發(fā)生器官衰竭的ACLF前期(Pre-ACLF)患者的精準診斷并針對已識別的誘因進行積極干預。

一、首診預后不良的快速早篩模型與基層-專病病房轉(zhuǎn)診體系

CATCH-LIFE研究是中國慢加急性肝衰竭聯(lián)盟于 2015 年牽頭開展的以慢性肝病急性加重住院患者為研究對象的多中心、前瞻性的臨床研究,包含患者數(shù)為2600例的探索隊列[15]和患者數(shù)為1370例的驗證隊列[17,18]。以90 d不良結(jié)局(死亡與肝移植)為終點結(jié)局篩選出8個獨立危險因素并建立短期預后模型作為首診不良預后的早篩模型。

模型是由8項與短期(3個月)死亡獨立相關(guān)的臨床及生化指標構(gòu)成的預后判斷模型,包含年齡、肝硬化、門靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、膽紅素、INR、血尿素氮和血清鈉。它在CATCH-LIFE探索隊列中建模,并在CATCH-LIFE驗證隊列中得到驗證,區(qū)分度和校準度均較好,且優(yōu)于現(xiàn)有的常用模型。該模型的參數(shù)在基層醫(yī)院通過簡單問診及常規(guī)血生化檢測即可在4～6 h內(nèi)獲取并完成預后評估,更適用于非專科醫(yī)生使用。

以基層早篩模型為核心,中國慢加急性肝衰竭聯(lián)盟開發(fā)出一款連接基層醫(yī)院和三甲醫(yī)院的雙向轉(zhuǎn)診APP及數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。基層醫(yī)院醫(yī)生首診慢性肝病急性事件患者時,通過常規(guī)詢問病史及進行肝腎功能、電解質(zhì)及出凝血檢查,即可在4 h內(nèi)獲得上述8項指標,并輸入基層醫(yī)院APP,通過系統(tǒng)模型判斷該患者是否屬于短期死亡高危人群。一旦該患者被判斷為高危人群,在基層醫(yī)院端APP得到反饋的同時,數(shù)據(jù)中心也向三甲醫(yī)院專病病房醫(yī)生端的APP提示該患者的所處醫(yī)院和疾病狀態(tài),從而幫助專病病房與基層醫(yī)院的直接溝通,并完成從首診至入住專病病房48 h內(nèi)的快速轉(zhuǎn)診。

為了進一步驗證該早篩預警模型在基層醫(yī)院是否能同樣高效地識別出高死亡風險的慢性肝病急性加重患者,中國慢加急性肝衰竭聯(lián)盟擬在全國20余家基層醫(yī)院展開新的多中心、前瞻性臨床研究。

二、代謝組精準診斷試劑盒

通過高質(zhì)量非靶標代謝組平臺技術(shù)對CATCH-LIFE隊列中的千例以上慢性肝病急性加重(其中ACLF發(fā)生率為35%)患者血漿標本進行代謝組學分析,獲得了ACLF患者組織損傷、系統(tǒng)炎癥反應、細胞能量代謝異常、激素代謝與合成障礙、膽紅素與膽汁酸嚴重紊亂以及體內(nèi)腸菌代謝物異常等由代謝組闡述的七大病理生理機制[8],并通過商業(yè)化路徑篩選出可預警ACLF器官衰竭發(fā)生的代謝物組合。上述代謝物組合經(jīng)靶向代謝組驗證能效[8],最終成功研發(fā)出Pre-ACLF的代謝物精準診斷試劑盒原型。同時開發(fā)出可以在標準化實驗室利用普通質(zhì)譜檢測上述代謝物的LDT技術(shù)。后續(xù)將利用該技術(shù)開展真實世界驗證隊列,以驗證標準化質(zhì)譜檢測代謝物技術(shù)是否能有效預警ACLF的發(fā)生。

總而言之,2023年全球的各個團隊在ACLF的機制、治療及預后預測方面都取得了進展,而中國的團隊也利用建立的高質(zhì)量多中心隊列和組學篩選技術(shù)在ACLF預測方面形成了由中國證據(jù)支撐的精準預警新技術(shù),推動了ACLF主動管理體系的建設(shè)?！霸珙A警、早診斷、早治療”這一主動管理方法,不僅有助于及時發(fā)現(xiàn)和處理疾病,還能顯著提高患者的生存機會,相信其將為ACLF的疾病管理帶來變革。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。