肝硬化的常見并發癥與管理

汪春雨 馮麗娟 王宇

作者單位：100050 首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病中心,國家消化系統疾病臨床醫學研究中心

肝硬化并發癥是肝臟合成功能障礙及門靜脈壓力顯著升高導致的嚴重后果。當出現顯性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、顯性肝性腦病、自發性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征等情況時,提示肝硬化進入失代償期,生存中位時間不足1.5年[1]。因此,防治各種并發癥的發生是肝硬化管理的重點。本文對2023年肝硬化并發癥的研究熱點和進展做一簡單回顧和總結,旨在為肝硬化的臨床診治提供新的依據和思路。

一、肝硬化腹水的預防和治療

肝硬化腹水是門靜脈高壓所致血流動力學改變的結果,降低門靜脈壓力可以預防腹水的發生。在PREDESCI研究中,非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta-blockers,NSBBs)治療1年,肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)較基線降低10%或低于10 mmHg的患者腹水發生率明顯下降,進一步降低了肝硬化失代償發生風險[2]。近期,通過貝葉斯分析進一步證實, NSBBs治療可能降低全因失代償風險[3]。因此,在BAVENO VII[4]及美國肝病學會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)指南[1]中均推薦應用NSBBs預防肝硬化臨床顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)患者失代償事件及死亡的發生。因卡維地洛具有更加顯著的降低門靜脈壓的作用,故優先推薦。因此,開始NSBBs治療的時間點前移至CSPH階段,即使不存在靜脈曲張破裂出血的高危征象。

近些年,長期輸注白蛋白能否改善肝硬化腹水患者的長期預后一直備受關注。研究顯示,長期輸注白蛋白可改善肝硬化單純性腹水患者的長期生存率,但對于等待肝移植的患者無效。有研究顯示,輸注白蛋白2～3個月后,血漿濃度大于40 g/L的患者生存期明顯延長[5]。但一項薈萃分析顯示,無論長期(>1個月)還是短期(<1個月)的白蛋白治療,均無明顯改善預后的作用[6]。這些不同的研究結果可能與研究對象的選擇和有效白蛋白的含量有關。研究發現,有效白蛋白較血清白蛋白濃度更能反映白蛋白的殘余結合和解毒活性,可以作為生物標志物預測預后和監測治療反應。失代償期肝硬化患者的循環有效白蛋白明顯下降[7]。因此,提高有效白蛋白的濃度將成為輸注人血白蛋白的主要目標。

二、食管胃底靜脈曲張出血的預防和治療

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化的嚴重并發癥。2022年,歐洲發布了BavenoVII門靜脈高壓共識[4],2023年,AASLD發布了肝硬化門靜脈高壓、靜脈曲張風險分層管理的實踐指南[1]及應用經頸靜脈肝內門體分流術(Transjugular portosystemic shunt ,TIPS)、曲張靜脈栓塞術和逆行性經靜脈栓塞治療曲張靜脈出血實踐指南[8],這些指南均強調,一級預防應首選NSBB,特別是卡維地洛,同時推薦TIPS用于治療急性出血和預防再次出血。

與內鏡下食管靜脈曲張套扎術(esophageal variceal ligation,EVL)相比,NSBBs可以降低失代償肝硬化的發生風險,提高生存率,因此,在一級預防時應優先選擇NSBBs。卡維地洛同時具有α1受體阻滯作用,可降低肝內阻力。一項納入220例食管靜脈曲張患者的隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)表明,卡維地洛在預防靜脈曲張出血方面比普萘洛爾更有效[9],故優先推薦。

在治療急性靜脈曲張出血(acute esophageal varices bleeding, AEVB)時,除應用血管活性藥物和內鏡治療外,對于再出血風險高的患者,如CTP B級且內鏡下有活動性出血或CTP 10～13分的患者,應行優先TIPS(preemptive TIPS)治療,可以降低再出血風險或死亡率。而對于血管活性藥物及內鏡下治療失敗的患者,應行挽救TIPS治療[1]。

一項納入了12項研究的薈萃分析顯示,與標準治療相比,應用TIPS治療難治性腹水和預防靜脈曲張再出血可降低進一步失代償事件的發生率,提高患者生存率[10]。在二級預防時,TIPS雖然可明顯降低再出血率,但對于患者生存的改善仍存在爭議。因此,一線治療方案仍為內鏡聯合NSBBs,當患者存在其他TIPS治療指征(如難治性腹水)時,可將TIPS作為二級預防的一線治療。對于二級預防失敗的患者,應考慮TIPS治療[1]。

三、肝硬化肝性腦病的治療

目前對于肝性腦病的治療和預防,乳果糖和利福昔明是最主要的一線和二線藥物。薈萃分析顯示,乳果糖聯合利福昔明可以降低肝硬化患者死亡率,改善肝性腦病,并防止肝性腦病的復發[11]。此外,輸注白蛋白也可能改善肝性腦病患者的認知功能。這項RCT研究納入了既往有肝硬化史、輕微肝性腦病和低白蛋白血癥且已接受肝性腦病治療的患者,按1∶1隨機進入試驗組與安慰劑對照組,試驗組每周接受一次人血白蛋白1.5 g/kg靜脈注射,持續5周,結果顯示與安慰劑相比,試驗組認知功能和心理社會生活質量較對照組改善[12]。

四、自發性細菌性腹膜炎的預防

自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)是肝硬化腹水的嚴重并發癥之一,病死率高。SBP首次發作后,患者應接受口服抗生素(如環丙沙星)進行二級預防[8]。但近年來,其療效因喹諾酮耐藥細菌的增加而降低。近期的多項研究顯示,利福昔明在預防SBP方面具有良好作用。一項研究顯示,利福昔明較諾氟沙星在SBP二級預防中的療效更佳[13]。最近,一項納入8項研究的薈萃分析證實,利福昔明可能是預防SBP抗生素的替代選擇,具有更好的保護作用和安全性,利福昔明用于一級預防時自發性腹膜炎的發生率較諾氟沙星低,但差異無統計學意義(27.27% 比 38.32%,P=0.08),但作為二級預防時,利福昔明表現更強的預防作用(3.56% 比 20%,P=0.0003[14]。因此,2023年我國發布的肝硬化腹水診療指南推薦肝硬化腹水患者可使用利福昔明進行 SBP 二級預防[15]。

五、肝硬化肌少癥的治療

關于肌少癥/營養不良對肝硬化預后影響的研究逐年增多,既往的研究多為回顧性研究。2023年的多項前瞻性研究證實,合并肌少癥的肝硬化患者預后較差,短期及長期生存率相對更低,且合并肝性腦病患者短期再入院率升高[16-18]。

近期,越來越多的研究聚焦于肌少癥或營養不良的治療,膳食調整、肌肉力量訓練和TIPS治療對于改善肌少癥有效。孟慶華等的研究顯示,采用夜間加餐聯合補充支鏈氨基酸的方式可以提高酒精性肝硬化患者的呼吸商,可以作為慢性肝病患者營養干預的手段之一,但本文并未評估夜間加餐及補充支鏈氨基酸對于肌少癥的改善情況和對于肝硬化長期預后的影響[19]。早前的一項隨機對照研究,納入39例肝硬化child A/B級患者,隨機分為有監督的漸進式阻力訓練組及對照組,進行為期12周的研究。結果發現,漸進式阻力訓練組患者的股四頭肌橫斷面面積較前增加10% ( 58.5～64.6 cm2),而對照組無明顯變化[20]。2023年一個納入5項RCT研究的薈萃分析顯示,阻力訓練聯合有氧運動可以通過降低肝硬化患者嚴重不良事件(包括肝衰竭,腹水、骨折、肝細胞癌)發生率改善患者預后[21]。Liu等[22]研究發現,65.6%肝硬化患者TIPS術后肌少癥可實現逆轉,且隨著肌少癥逆轉,TIPS術后顯性肝性腦病的發病率明顯降低(18%比44%),長期生存率有所提高。2023年發表的一項研究顯示, 12例肝硬化接受TIPS治療的患者,術后肌少癥明顯改善,但患者握力、疲勞評分及生活能力評分無明顯改善[23]。TIPS對于肌少癥的長期影響尚待進一步研究。

六、門靜脈高壓性肺動脈高壓的診斷和治療

門靜脈性肺動脈高壓(Portal pulmonary hypertension,POPH)是相對少見的肝硬化并發癥,如不給予有效干預,預后很差,且重度肺動脈高壓是肝移植和TIPS治療的禁忌證。2023年,我國發布了肺動脈高壓診治臨床路徑[24],將肺動脈高壓的診斷標準修改為平均肺動脈壓(mPAP)>20 mmHg,肺動脈楔嵌壓(PAWP)<15 mmHg,肺血管阻力(PVR)>2WD,以利于其早診早治,這與早前歐洲心臟病學會和歐洲呼吸學會發布的肺動脈高壓診療指南一致[25]。針對POPH的藥物治療主要是通過拮抗內皮素受體、增加局部一氧化氮和前列環素含量發揮作用。值得注意的是,這些靶點也是門靜脈高壓治療的潛在靶點,治療肺動脈高壓的兩種藥物,非依賴一氧化氮的可溶性鳥苷酸環化酶活化劑及選擇性內皮素受體拮抗劑正在進行治療CSPH的2期臨床研究。目前為止,藥物序貫肝移植仍是治療POPH唯一有效的方法。

在過去一年中,NSBBs用于預防肝硬化失代償、TIPS用于治療及預防靜脈曲張出血已獲得國內外指南推薦,為臨床有效防治肝硬化并發癥提供了新方法。但是,肝硬化并發癥仍需要更有效、安全、方便的防治措施,還有很多工作要做,未來依舊任重而道遠。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。