Venetoclax聯合CLAG-MI方案治療兒童急性髓系白血病的療效及對流式MRD的影響

劉付瓊 陳志鑫 李英梅

兒童急性髓系白血病是血液系統的惡性腫瘤疾病,在兒科內較為常見[1]。患兒骨髓可生成大量異常的紅細胞、白細胞或者巨核細胞,臨床上多表現為發熱、出血以及乏力等,其發病可能和物理輻射、化學藥劑以及遺傳等有關[2]。這一類患兒多對常規化療耐藥性較高,病情反復且難治。流式微小殘留病變(minimal residual lesions,MRD)也被稱為微小殘留病,能夠精準反應預后[3]。目前臨床上常采用克拉屈濱+大劑量阿糖胞苷+米托蒽醌+G-CSF(CLAG-MI)進行治療,其能夠有效緩解患兒的病情,但這一治療方案的周期較長,到后期容易導致患兒的耐受性降低,容易出現感染的情況,嚴重影響預后[4-5]。維奈克拉(Venetoclax)是抗凋亡蛋白B細胞淋巴瘤抑制劑,可從體外激活T細胞,對呼吸鏈超復合物形成進行抑制,并促進T細胞效應因子功能[6]。但該方案聯合CLAG-MI治療兒童急性髓系白血病仍鮮有報道。因此通過對我們收治的患兒臨床資料進行分析,以研究Venetoclax聯合CLAG-MI方案治療兒童急性髓系白血病的療效及對流式MRD的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年2月至2020年3月收治的64例急性髓系白血病患兒作為研究對象。采用隨機數字表法均分為實驗組和對照組,實驗組患兒男性19例,女性13例,年齡4～17歲,平均年齡(10.12±2.52)歲;對照組患兒男性20例,女性12例,年齡4～17歲,平均年齡(10.12±2.48)歲。2組患兒一般資料比較,差異不具有統計學意義(P>0.05),具有可比性。納入標準:①符合《兒童白血病的診斷和治療》[7]中關于急性髓系白血病的診斷標準;②年齡<18歲;③于我院首次接受治療;④對試驗藥物不存在禁忌證。排除標準:①患兒存在嘌呤類似物化療治療史;②患兒為骨髓增殖腫瘤誘發的急性髓系白血病;③患兒依從性較差,無法配合治療。研究經我院倫理委員會審核通過,經患兒家屬批準并簽署。

1.2 方法

對照組患兒接受CLAG-MI治療。第1～5天靜脈滴注5 mg/m2克拉屈濱2 h;靜脈滴注1 g/m2阿糖胞苷;化療前一天至第5天皮下注射5 μg/kg G-CSF;第1～3天靜脈滴注8 mg/m2伊達比星。治療期間需要注意患兒的水化、堿化和對臟器功能的保護。

實驗組在對照組的基礎上給予維奈克拉治療,治療首日口服100 mg Venetoclax(愛爾蘭Abbvie Ireland NL B．v,批準號為HJ20200055),隨后逐步加大劑量,在第2日給予200 mg,第3日給予400 mg,第4日給予600 mg,隨后保持600 mg至到第28天。28天為1個周期,連續治療2個周期。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效:由相關醫護人員于治療結束后3天對臨床療效進行評估,完全緩解:患兒臨床癥狀和體征完全消失,骨髓原始細胞比例<5%;部分緩解:患者臨床癥狀和體征有所改善,骨髓原始細胞比例低于5%～20%;無緩解:患兒的臨床癥狀和體征未見改善甚至加重,骨髓原始細胞比例高于20%,臨床總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)×100%。

(2)血清指標:由相關醫護人員分別在治療前和治療后抽取患兒的空腹靜脈血,高速離心分層。通過美國貝克曼庫爾特醫療器械公司的AU5800全自動血細胞分析儀對血小板計數、血紅細胞計數、骨髓原始細胞比例、CD3+和CD4+水平進行檢測。

(3)MRD表達:由相關醫護人員分別在治療前和治療后進行檢查,通過流式細胞儀對其進行檢測,當MRD<0.01%為陰性,>0.01%為陽性。

(4)不良反應:詳細記錄患兒在治療期間出現的不良反應,包括骨髓抑制、惡心嘔吐、肺部感染以及皮膚黏膜損害等。

(5)生存時間:治療結束后對患兒展開為期1年的隨訪,詳細記錄2組患兒治療后的生存情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患兒臨床療效對比

與對照組總有效率50.00%(16/32)相比,實驗組75.00%(24/32)顯著更高,差異具有統計學意義(χ2=4.266,P=0.038)。見表1。

表1 2組患兒臨床療效對比(例,%)

2.2 2組患兒治療前后血清指標對比

2組患兒治療前血小板計數、血紅細胞計數、骨髓原始細胞比例、CD3+和CD4+水平差異不具有統計學意義(P>0.05);治療后,2組患兒血小板計數和血紅細胞計數均顯著升高,骨髓原始細胞比例、CD3+和CD4+水平均顯著降低,且與對照組相比,實驗組患兒血小板計數和血紅細胞計數顯著更高,骨髓原始細胞比例、CD3+和CD4+水平顯著更低,差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療前后血清指標對比

2.3 2組患兒治療前后MRD表達情況對比

與治療前相比,2組患兒MRD表達陽性率均顯著降低,差異具有統計學意義(P<0.05);但2組患兒治療前和治療后MRD表達陽性率比較,差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患兒治療前后MRD表達情況對比(例,%)

2.4 2組患兒化療期間不良反應發生率對比

對照組不良反應總發生率為21.87(7/32),與實驗組的9.37%(3/32)相比,差異不具有統計學意義(χ2=1.896,P=0.168)。見表4。

表4 2組患兒化療期間不良反應發生率對比(例,%)

3 討論

兒童急性髓系白血病的異質性較大,其預后效果通常較差,而化療耐藥性較高引起的復發以及難治也是兒童死亡的主要因素[8-9]。GLAG-MI是常用的化療方案,但長時間的運用會導致患兒的耐受性較低,很容易引發感染等疾病,因此單一運用GLAG-MI的效果并不理想。本研究為此展開研究,從而為臨床上兒童急性髓系白血病治療藥物的選擇提供參考。

Venetoclax是新型選擇性Bcl-2抑制劑,能夠誘導腫瘤細胞凋亡,已逐步運用在急性髓系白血病的治療當中[10]。Bcl-2是細胞凋亡的關鍵基因,能夠對Bax/Ba通路活化進行抑制,從而控制白血病細胞凋亡。婁典等[11]研究發現,在阿扎胞苷方案的基礎上聯合Venetoclax能夠明顯提高治療老年急性髓系白血病的臨床療效。本研究結果顯示,與對照組相比總有效率相比,實驗組顯著更高。可見,在GLAG-MI方案基礎上聯合Venetoclax可有效提高治療兒童急性髓系白血病的臨床療效。這是因為,Venetoclax能夠促進T細胞抗白血病功能,而使GLAG-MI方案誘導白血病細胞病毒模仿能力加強,使其更容易受到T細胞的攻擊[12]。急性髓系白血病細胞和白血干細胞的生存極其依賴BCL-2,而Venetoclax能夠選擇性抑制BCL-2,以誘導內源性凋亡的形式促進急性髓系白血病細胞和白血干細胞的凋亡,同時還能抑制處在靜止期的白血病干細胞[13]。本研究結果顯示,治療后,與對照組相比,實驗組患兒血小板計數和血紅細胞計數顯著更高,骨髓原始細胞比例、CD3+和CD4+水平顯著更低。提示,在GLAG-MI方案基礎上聯合Venetoclax能夠有效改善患者血清指標和免疫功能。這與既往符麗梅等[14]研究結果相近。白血病治療完全緩解后,體內的殘留微白血病細胞,這一細胞也就是MRD,既往研究認為其是急性髓系白血病復發的主要危險因素[15]。本研究結果顯示,與治療前相比,2組患兒MRD表達陽性率均顯著降低。說明,在GLAG-MI方案基礎上聯合Venetoclax可有效清除患兒的MRD,降低治療后復發的情況。Venetoclax能夠以氧化磷酸化中斷以及線粒體脫氧核糖核酸釋放的形式,促進細胞應激反應,進而引起細胞的凋亡[16]。化療期間的不良反應也是臨床上的關注重點。本研究結果顯示,對照組不良反應發生率與實驗組患兒相比,差異不具有統計學意義。提示,在GLAG-MI方案基礎上聯合Venetoclax并未新增不良反應,安全性較高。但本次研究病例較少,可能對結果造成一定影響。

綜上所述,Venetoclax聯合GLAG-MI方案治療兒童急性髓系白血病的臨床療效較高,能夠有效改善患兒的血清指標和免疫功能,促進術后MRD轉陰,并且安全性高。