中醫(yī)藥調(diào)控JAK-STAT 通路治療銀屑病的研究進(jìn)展

胡 怡，武思仙，劉 棟，張 宇?

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617； 2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

銀屑病是一種由多基因遺傳決定、多環(huán)境因素影響的皮膚病，具有慢性、長期性、免疫性的特點(diǎn)［1］，其全球發(fā)病率約為2% ～3%，我國發(fā)病率逐年上升［2］。當(dāng)前銀屑病確切病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要認(rèn)為與血管新生、角質(zhì)形成細(xì)胞（KC） 增殖、角化不全、免疫失調(diào)等因素有關(guān)［3］。銀屑病在任何年齡段均可發(fā)作，常合并其他系統(tǒng)異常，對患者的生活質(zhì)量與身心健康造成嚴(yán)重影響。銀屑病暫無完全治愈方法，近年來多種生物制劑已經(jīng)廣泛運(yùn)用于臨床，并取得了不錯(cuò)的療效，但因其不良反應(yīng)以及價(jià)格高昂等缺陷，應(yīng)用尚存在一定的局限性。因此，探索不同信號通路有利于銀屑病的治療。

作為治療銀屑病的補(bǔ)充療法，當(dāng)代中醫(yī)藥的開拓創(chuàng)新證明了其在治療銀屑病的有效性［4］。中藥單體及其有效成分、中藥復(fù)方均與銀屑病具有分子靶點(diǎn)對應(yīng)關(guān)系［5］。針灸作為中醫(yī)特色療法，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞、免疫分子、免疫應(yīng)答的作用，對銀屑病的治療起到一定的幫助［6］。中醫(yī)在治療銀屑病方面積累了充足的經(jīng)驗(yàn)，從中醫(yī)藥中發(fā)掘備選療法對銀屑病治療具有重要意義。

1 JAK-STAT 通路

JAK-STAT 是一條受多種生長因子和細(xì)胞因子影響的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，由酪氨酸激酶相關(guān)受體、Janus 激酶和轉(zhuǎn)錄因子（STAT） 組成，參與機(jī)體細(xì)胞的凋亡、增殖、分化以及免疫調(diào)節(jié)等眾多重要的生物學(xué)過程［7］。其中酪氨酸激酶受體在胞漿近膜區(qū)有特定功能區(qū)段，可與JAK 結(jié)合，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，JAK 被激活。Janus 激酶家族是一類非受體型蛋白酪氨酸激酶，包括Janus 激酶1 （JAK1）、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 （TYK2）。在結(jié)構(gòu)上它們有7 個(gè)同源結(jié)構(gòu)域，分別為JH1 ～JH7，其中JH1 具有激酶催化功能；JH2 與激酶功能相關(guān)，但不具有直接的催化活性； JH3 ～JH7 與細(xì)胞因子受體有關(guān)。STAT 是一類胞漿蛋白，位于JAK 下游，包括 STAT1 ～ STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。各種STAT 蛋白具有相同的特征性結(jié)構(gòu)，其中最重要是均具有一個(gè)同源區(qū)2 （SH2）。STAT 蛋白可以通過一分子的SH2 結(jié)構(gòu)域與另一分子連接形成二聚體。同時(shí)SH2 結(jié)構(gòu)域也是多種STAT 抑制劑的重要靶點(diǎn)［8］。SOCS、PIAS 是JAK-STAT 通路中重要的調(diào)節(jié)因子，SOCS 可阻止STAT 蛋白活化，PIAS 可結(jié)合磷酸化STAT 蛋白，阻止其二聚化［9-10］。JAK 通過磷酸化來分解目標(biāo)蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基，從而抑制目標(biāo)蛋白的活性。當(dāng)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子受體接受細(xì)胞外配體傳遞的信號后，細(xì)胞內(nèi)JAK 蛋白自磷酸化形成二聚體并磷酸化STAT 蛋白導(dǎo)致STAT 蛋白二聚體化，移位到細(xì)胞核中，直接調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡［11］。許多與皮膚病相關(guān)的細(xì)胞因子依賴于JAK-STAT 通路，包括IFN-α/β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 等［12］。故JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是許多皮膚病治療的潛在靶點(diǎn)。

2 JAK-STAT 通路與銀屑病的關(guān)系

人體內(nèi)細(xì)胞因子根據(jù)其受體結(jié)構(gòu)及自身特點(diǎn)可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型細(xì)胞因子主要包括IL-2 家族、IL-6 家族、IL-3 家族、IL-12 家族、造血生長因子家族等； Ⅱ型細(xì)胞因子包括IFN 家族、IL-10 家族、IL-20 家族［13-14］。JAK 根據(jù)結(jié)合受體的不同而發(fā)揮不同功能，JAK1、JAK2、TYK2 在體內(nèi)廣泛分布，而JAK3 僅在造血組織中特異性表達(dá)，并被IL-2 家族的細(xì)胞因子激活； JAK1 可被眾多細(xì)胞因子，特別是IL-2、IL-6、Ⅱ型細(xì)胞因子激活； JAK2 對造血因子（EPO） 和激素產(chǎn)生特異性應(yīng)答； 而TYK2 主要參與Ⅱ型細(xì)胞因子反應(yīng)［15］。不同STAT 蛋白能夠特定的細(xì)胞外信號激活，STAT1 對IFN 的激活具有特異性，STAT3 優(yōu)先被IL-6家族細(xì)胞因子激活，STAT4 被IL-12 激活，STAT6 由IL-4激活，STAT5 由IL-2 和IL-3 家族白細(xì)胞介素、激素、造血生長因子激活等［16］。

近年來文獻(xiàn)表明，銀屑病的發(fā)生與IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ 等細(xì)胞因子有關(guān)［17-19］。IL-2 與T 細(xì)胞、B 細(xì)胞的分化有關(guān)，可以促進(jìn)KC 增殖，進(jìn)而使表皮細(xì)胞過度增殖與異常分化［20］。IL-6 調(diào)控表皮和真皮細(xì)胞的生長和分化，其異常升高將導(dǎo)致Th17/Treg 平衡失調(diào)［21］； IL-23 可以誘導(dǎo)KC 增殖，促進(jìn)新生血管生成，募集中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞［22］； IFN-γ 能夠通過誘導(dǎo)KC 表達(dá)角質(zhì)蛋白17，促使KC 過度增生［23］。JAK-STAT 通路雖然沒有TNF-α和IL-17 的相關(guān)受體，但可以通過抑制其上游的JAK-STAT依賴細(xì)胞因子（即IL-23） 來間接抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生［24］。

綜上所述，JAK-STAT 通路與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，JAK-STAT 通路或成為銀屑病治療的重要靶點(diǎn)。

3 中醫(yī)藥對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)

3.1 中藥單體、有效成分 多種中藥單體或有效成分可通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展，主要為苷類、生物堿類，它們通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路而糾正銀屑病免疫失調(diào)，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而控制病情。

厚樸酚為木脂素類化合物，提取自厚樸，具有抗炎、抗菌、抗過敏等作用［25］。蔡肇栩等［26］研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚能抑制咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清IL-17、IL-23 水平，從而降低TNF-α、JAK/STAT （JAK2/STAT3）、NF-κB 等蛋白表達(dá)，進(jìn)而對小鼠銀屑病皮損具有良好的改善作用。

麻黃具有抗炎、抗菌、抗過敏等作用，可應(yīng)用于多種臨床疾病的治療［27］。麻黃的主要成分為鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸甲基麻黃堿等生物堿［28］。李艷等［29］研究發(fā)現(xiàn)，麻黃可降低咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清VEGF、NO、TNF-α、IL-6 水平，抑制JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3表達(dá)，升高SOCS3 蛋白表達(dá)，改善小鼠的銀屑病樣癥狀。

雷公藤多苷提取自雷公藤，具有抗炎、免疫抑制、調(diào)節(jié)免疫等作用［30］。胡幸［31］研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可降低銀屑病小鼠血清TNF-α、IL-17、IL-23 水平及銀屑病皮損組織JAK1、STAT3 蛋白表達(dá)，抑制JAKs-STAT 信號通路的活化，進(jìn)而改善皮損炎癥。

人參皂苷是人參中提取的天然化合物，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用［32］。王霧等［22］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可降低咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表達(dá)，降低炎癥因子IL-23、IL-17 水平，抑制JAK1/2STAT3活化。

氧化苦參堿是提取自苦參、山豆根等的活性生物堿，具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用［33］。王丹妮等［34］研究表明，氧化苦參堿可通過降低炎癥因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平，升高SOCS1 表達(dá)來抑制JAK1、STAT3 表達(dá)，阻礙JAK/STAT 信號通路激活，進(jìn)而抑制KC 增殖，調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞活化、平衡，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。

丹皮酚是牡丹皮、徐長卿的主要有效成分，具有抗炎、抗腫瘤、代謝調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛等作用［35］。張麗雯［36］發(fā)現(xiàn)丹皮酚可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠皮損microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平，升高SOCS1 表達(dá)，從而干預(yù)JAK/STAT 及其下游IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等細(xì)胞因子來發(fā)揮免疫效應(yīng)。

紫草素為萘醌類化合物，提取自紫草，具有抗菌、抗炎、抗癌等作用［37］。紫草素能夠通過STAT3 信號通路抑制IFN-γ 誘導(dǎo)的IL-17 過度分泌，并阻斷JAK2/STAT3 信號通路，抑制銀屑病小鼠模型皮損部位VEGF 表達(dá)，也可抑制樹突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-23，抑制Th17 特異性免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮治療銀屑病的作用［38-40］。

此外，呂瑞華等［41］發(fā)現(xiàn)商陸皂苷甲能有效降低銀屑病模型小鼠外周血IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。陳星宇等［42］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白芍總苷可降低銀屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。熱比姑麗·伊斯拉木等［43］研究表明土大黃提取物調(diào)節(jié)咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠模型IL-23/IL-17軸。徐嘉智［44］、蘇陽［45］等研究發(fā)現(xiàn)，洋金花提取物可抑制銀屑病小鼠IL-17、TNF-α、NF-κB 等細(xì)胞因子水平，從而降低IL-23、IL-8、IL-6 水平，還可升高IL-10 水平。Di等［46］研究表明，落新婦苷能抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的Th17 細(xì)胞分化，減少IL-17 釋放，削弱Th17 細(xì)胞的JAK/STAT3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。中藥單體或有效成分對銀屑病JAKSTAT 通路的調(diào)節(jié)作用見表1。

表1 中藥單體或有效成分對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)

3.2 中藥復(fù)方 楮芍涼血湯、清熱利濕飲、蜈蚣敗毒飲等可通過JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展，其功效主要包括清熱、利濕、涼血、解毒、祛風(fēng)、止癢等。

楮芍涼血湯由楮桃葉、白芍、黃芩、黃連、連翹、金銀花、生地黃、細(xì)辛、白花蛇舌草、威靈仙組成，具有清熱涼血、祛風(fēng)解毒的功效［47］。王洋洋等［48］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，楮芍涼血湯可降低銀屑病患者JAK3、STAT3 基因及蛋白表達(dá)，從而阻斷JAK/STAT 信號通路的活性，達(dá)到緩解銀屑病皮損癥狀的目的。

復(fù)方青黛膠囊由烏梅、建曲、貫眾、青黛、白鮮皮、馬齒莧、酒五味子、焦山楂、土茯苓、紫草、白芷、丹參、蒲公英、粉萆薢組成，具有消斑化瘀、清熱解毒、祛風(fēng)止癢的功效。研究表明，復(fù)方青黛膠囊可抑制JAK3 基因表達(dá)，降低IL-2、IL-6、IL-8、IL-18、IL-17、IL-22、IL-23、IL-1β、IFN-γ 等水平，從而發(fā)揮治療銀屑病的作用［49-51］。

清熱利濕飲由龍膽、當(dāng)歸、黃芩、土茯苓、柴胡、金銀花、山梔、生地黃、牡丹皮、澤瀉、車前子、甘草組成，具有清熱涼血、解毒利濕、活血祛風(fēng)之效［52］。研究表明，清熱利濕飲可以減少炎癥因子IL-6、IL-8、IL-10 等分泌，抑制JAK1、JAK2、p-STAT3 表達(dá)，從而治療銀屑病［53-54］。

蜈蚣敗毒飲由土茯苓、紫草、蜈蚣、烏蛇、甘草、鬼箭羽組成，具有解毒化瘀之效。安月鵬等［55-56］研究發(fā)現(xiàn)，蜈蚣敗毒飲可以降低銀屑病小鼠模型血清及皮損中miR-155水平，升高SOCS1、Foxp3、IL-10、TGF-β 水平，抑制JAK2/STAT3 的表達(dá)，從而發(fā)揮治療銀屑病的作用。

加味涼血消風(fēng)散由連翹、生地、女貞子、丹皮、白花蛇舌草、水牛角、僵蠶、地骨皮、紫荊皮、桑葉、玄參、炙甘草、旱蓮草組成，具有清熱涼血解毒、熄風(fēng)止癢的作用，其能抑制銀屑病患者外周血JAK3、STAT3 基因及蛋白表達(dá)，從而阻斷JAK3/STAT3 信號通路活性； 同時(shí)可以降低抑凋亡基因及蛋白Bcl-2 表達(dá)，升高促凋亡基因及蛋白p53 表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療目的［57］。

健脾解毒湯為劉紅霞教授經(jīng)驗(yàn)方，由萆薢、連翹、茯苓、土茯苓、黃柏、苦參、炒白術(shù)、白花蛇舌草、當(dāng)歸、丹參、薏苡仁、甘草組成，具有健脾解毒、疏風(fēng)止癢的功效［58］。劉朝霞等［59］研究發(fā)現(xiàn)，健脾解毒湯可降低銀屑病小鼠皮損組織STAT3、STAT5 表達(dá)，抑制STAT3、STAT5 磷酸化，干擾細(xì)胞因子傳導(dǎo)，阻止KC 的過度增殖分化和炎性反應(yīng)浸潤，從而發(fā)揮治療銀屑病的作用。

涼血消銀顆粒劑由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹參、槐花、生地、白茅根、水牛角、雞血藤、丹皮、熟地黃組成，具有清熱涼血、活血化瘀的功效。研究表明，涼血消銀顆粒劑可以降低銀屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23 水平，升高SOCS1 表達(dá)，從而緩解銀屑病癥狀［60］。

此外，張誠昊等［61］研究發(fā)現(xiàn)，山海棠合劑可降低銀屑病患者外周血清IL-12、IL-23 水平。韓盈盈等［62］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸飲子可降低喹莫特誘導(dǎo)銀屑病樣模型小鼠血清IL-17A、IL-23A、IL-6、IL-1β 水平。胡輝瑩等［63］表明，潤燥止癢膠囊可降低銀屑病樣皮損大鼠血清IL-6、TNF-α、IL-17 水平，升高IL-10 水平。郭斐斐等［64］研究發(fā)現(xiàn)，龍膽瀉肝湯可降低銀屑病模型大鼠血清IL-17、VEGF 水平。中藥復(fù)方對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)作用見表2。

表2 中藥復(fù)方對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)

3.3 中醫(yī)外治法 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，針灸、艾灸、火針、熱敏灸可通過JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展，其主要具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。

艾灸能夠刺激人體的免疫系統(tǒng)，其溫?zé)峁π苡绊懨庖呒?xì)胞、免疫因子，改善免疫功能［65］。蒙玉嬌等［66］研究發(fā)現(xiàn)，艾灸可以降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠血清IL-17A 水平，抑制皮損組織TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA 表達(dá)，提示艾灸可降低炎性因子水平，抑制炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)銀屑病皮損的改善。

火針具有激發(fā)經(jīng)氣、扶正祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用［67］。馮放等［68］研究發(fā)現(xiàn)，火針可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠皮損組織IL-17、IL-22、TNF-αmRNA 表達(dá)，抑制p-STAT3 表達(dá)，進(jìn)而抑制STAT3 通路活化，減輕炎性細(xì)胞浸潤，改善銀屑病皮損。

此外，陳楚等［69］研究發(fā)現(xiàn)，熱敏灸可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型大鼠外關(guān)穴筋膜JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表達(dá)。黃梅等［70］研究發(fā)現(xiàn)，針灸可改善尋常型銀屑病患者皮損PASI 評分，降低血清IL-6、TNF-α 水平。中醫(yī)外治法對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)作用見表3。

表3 中醫(yī)外治法對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)

4 結(jié)語與展望

銀屑病病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，暫無完全治愈方法，探索不同信號通路有利于銀屑病的治療。JAK-STAT通路受多種因子影響，是治療銀屑病的新興途徑，通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路各環(huán)節(jié)成分可改善相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而減輕銀屑病癥狀，當(dāng)前已有多種治療銀屑病的JAK 抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如托法替尼、索西替尼、itacitinib adipate等。中醫(yī)藥治療銀屑病具有作用廣、靶點(diǎn)多、不良反應(yīng)小等獨(dú)特優(yōu)勢。當(dāng)前，多種中藥單體及有效成分、中藥復(fù)方及外治療法被證實(shí)對多種細(xì)胞因子具有直接或間接影響，可調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路多個(gè)環(huán)節(jié)。

盡管中醫(yī)藥對JAK-STAT 通路治療銀屑病已開展廣泛研究，但部分機(jī)制仍不明確，仍需要深入探索，為中醫(yī)治療銀屑病提供更多理論支持。同時(shí)，中醫(yī)藥防治銀屑病仍存在不足之處，如臨床研究樣本量少； 缺少統(tǒng)一的中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)； 專家驗(yàn)方缺乏大數(shù)據(jù)分析等［71］。為此，應(yīng)提高分析臨床樣本的能力，對治療的長期療效進(jìn)行進(jìn)一步研究，將實(shí)驗(yàn)研究逐步擴(kuò)展至臨床研究，建立統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，促使研究成果向臨床轉(zhuǎn)化。