司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病的臨床效果

謝春麗 丁克云 杜素萍

[摘 要]目的 分析司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病的臨床效果。方法 選取我院2022年1月-2023年1月收治的60例中重度斑塊狀銀屑病患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和研究組，各30例。對照組應用阿維A膠囊治療，研究組應用司庫奇尤單抗治療，比較兩組治療后4、8、12、16周銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）、皮膚病生活質量指數（DLQI），計算PASI 75、PASI 90應答率，同時全程監測藥物不良反應發生情況。結果 研究組治療后4、8、12、16周PASI評分及DLQI評分均低于對照組（P<0.05）；研究組治療后4、8、12、16周PASI 75、PASI 90應答率均高于對照組（P<0.05）；研究組不良反應發生率為6.67%，低于對照組的16.67%，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 與阿維A膠囊相比，應用司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病可加快皮損清除，有效緩解臨床癥狀，提高生活質量，且不良反應發生幾率較低。

[關鍵詞] 銀屑病；司庫奇尤單抗；生物制劑

[中圖分類號] R758.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1004-4949（2024）03-0055-04

Clinical Effect of Secukinumab in the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psoriasis

XIE Chun-li， DING Ke-yun， DU Su-ping

（Department of Dermatology， Peoples Hospital Affiliated to Jiangsu University， Zhenjiang 212000， Jiangsu， China）

[Abstract]Objective To analyze the clinical effect of secukinumab in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. Methods A total of 60 patients with moderate to severe plaque psoriasis admitted to our hospital from January 2022 to January 2023 were selected as the research objects. They were divided into control group and study group by random number table method， with 30 patients in each group. The control group was treated with acitretin capsules， and the study group was treated with secukinumab. The psoriasis area and severity index （PASI） and dermatological quality of life index （DLQI） were compared between the two groups at 4， 8， 12 and 16 weeks after treatment. The response rates of PASI 75 and PASI 90 were calculated， and the occurrence of adverse drug reactions was monitored throughout the treatment. Results The PASI score and DLQI score of the study group were lower than those of the control group at 4， 8， 12 and 16 weeks after treatment （P<0.05）. The response rates of PASI 75 and PASI 90 in the study group were higher than those in the control group at 4， 8， 12 and 16 weeks after treatment （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was 6.67%， which was lower than 16.67% in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Compared with acitretin capsules， the application of secukinumab in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis can accelerate the clearance of skin lesions， effectively relieve clinical symptoms， improve the quality of life， and the incidence of adverse reactions is low.

[Key words] Psoriasis； Secukinumab； Biologics

銀屑病（psoriasis）是一種免疫介導的慢性復發性炎癥性皮膚病，全球范圍內銀屑病患者約1.25億人[1，2]。銀屑病病因涉及遺傳、免疫、環境等多種因素，其發病機制尚不明確，其中遺傳是銀屑病發病的主要風險因素，而以T細胞、樹突細胞和角質形成細胞為主的多種細胞，通過干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-17和IL-22等細胞因子，引起角質形成細胞過度增殖、中性粒細胞浸潤、血管生成等[3，4]，主要臨床表現為覆有銀白色鱗屑的紅斑、丘疹及斑塊，冬重夏輕，易反復發作。劇烈的瘙癢及可見的皮損給患者的工作生活以及心理造成了嚴重的影響，因此攻克銀屑病一直是皮膚科的熱點。目前臨床上應用較多的治療方式包括維A酸類藥物、甲氨蝶呤、環孢素、雷公藤多甙、生物制劑等，其中傳統藥物阿維A膠囊因口服方便、費用低廉等，目前仍占據較大比例，但其口干、口唇炎、瘙癢、致畸、血脂和肝酶升高等副作用的存在亦限制了部分患者的使用[5]。司庫奇尤單抗是一種針對白介素17A（IL-17A）的全人源單克隆抗體抑制劑，于2019年被列入中國銀屑病生物治療專家共識中[6]。本研究旨在分析司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病的臨床效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月-2023年1月就診于江蘇大學附屬人民醫院皮膚科中重度斑塊狀銀屑病患者60例為研究對象，所有患者均曾接受過甲氨蝶呤（MTX）治療，且MTX治療判定無效。根據隨機數字表法分為對照組與研究組，每組30例。對照組男18例，女12例；年齡27～66歲，平均年齡（40.13±2.25）歲；病程5～41年，平均病程（25.78±2.65）年；BMI 19.50～29.74 kg/m2，BMI（28.79±2.67）kg/m2；3例具有銀屑病家族史，2例合并有糖尿病、冠心病等基礎疾病。研究組男20例，女10例；年齡25～65歲，平均年齡（38.75±3.16）歲；病程5～40年，平均病程（25.21±2.38）年；BMI 18.35～28.78 kg/m2，平均BMI（28.34±2.50）kg/m2；2例具有銀屑病家族史，4例合并有糖尿病、冠心病等基礎疾病。兩組年齡、性別、病程、BMI及伴隨其他疾病類型比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：年齡>18歲；病史及檢查明確診斷為斑塊型銀屑病；按照《中國銀屑病診療指南（2023版）》[3]中銀屑病嚴重程度臨床分級界定為中重度；病程≥1年；精神認知正常，可按時復診及配合檢查者；所有患者均已簽署知情同意書。排除標準：妊娠、哺乳或備孕患者；肝功能（AST、ALT）和腎功能明顯異常患者；結核、梅毒、HIV、乙型肝炎、丙型肝炎感染者；合并惡性腫瘤及嚴重感染患者；MTX等藥物系統治療停藥時間不足1個月者或生物制劑治療停藥時間不足3個月者。

1.3 方法 研究組采用司庫奇尤單抗治療（瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字SJ20190023，規格：150 mg/ml），分別于第0、1、2、3、4 周皮下注射 300 mg（體重<60 mg者注射劑量為150 mg，下同），隨后每4周皮下注射300 mg（第8、12和16周），共治療16周。對照組予以阿維A膠囊（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20010126，10 mg/粒），1次/d，20 mg/次，共治療16周。

1.4 觀察指標

1.4.1臨床療效 于第 4、8、12、16周觀察并記錄兩組患者銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI評分）、皮膚病生活質量指數（DLQI），計算PSAI 90、PASI 75應答率。PASI=[0.1×頭部（a+b+c）×面積]+[0.2×上肢（a+b+c）×面積]+[0.3×軀干（a+b+ c）×面積]+[0.4×下肢（a+b+c）×面積]。a、b、c分別表示紅斑、浸潤、鱗屑評分。PASI改善率=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。PASI改善75%、90%分別標記為PASI 75和PASI 90。評估治療前、治療16周后DLQI評分。于第4、8、12、16周復查血常規、肝功能和腎功能指標并統計達到PASI 75和PASI 90 的患者數量。

1.4.2不良反應 記錄治療后0～16周內上呼吸道感染、鼻咽炎、口腔皰疹、頭痛、腹瀉、蕁麻疹的發生情況[6]。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件處理本研究數據，計量資料采用（x-±s）表示，行t檢驗；計數資料采用[n（%）]表示，行Fisher精確檢驗；P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療后4、8、12、16周PASI評分及DLQI評分均低于對照組（P<0.05），見表1；研究組治療后4、8、12、16周PASI 75應答率、PASI 90應答率均高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2 兩組不良反應發生情況比較 治療后16周所有患者復查 HBV、HCV、PPD和T-SPOT、CA腫瘤指標均無明顯異常。治療期間所有患者均未出現惡性腫瘤及嚴重的感染、新發肺結核、病毒性肝炎等嚴重藥物反應。研究組中1例發生鼻咽炎，1例出現一過性蕁麻疹，均較輕微，未予用藥，自行緩解；對照組4例出現口唇干燥，加強潤膚后緩解，1例血脂略升高，未予特殊處理，再次復查血脂恢復正常。研究組不良反應發生率為6.67%（2/30），低于對照組的16.67%（5/30），差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，難治愈，易復發，常與其他全身性疾病共存，包括肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征、心血管疾病和慢性腎臟疾病，給患者的日常生活及工作帶來很大困擾，甚至誘發精神疾病、抑郁癥等[7-9]。銀屑病病因復雜，其發病機制可能涉及抗菌肽（AMPs）、樹突狀細胞（DCs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-23（IL-23）、Th17、白細胞介素-17（IL-23）、白細胞介素-22（IL-22）以及信號轉導和轉錄激活因子-3、皮膚血管內皮細胞等[10]，其中Th17細胞及IL-23/IL-17軸可能是銀屑病發病機制的關鍵，并因此成為新的治療靶點。目前臨床上應用廣泛的司庫奇尤單抗就是一種IL-17A抑制劑。

本研究結果顯示，治療后第4周PASI 75應答率就可達到30.00%，16周時可達93.33%，而PASI 90應答率在第12周即可達到60.00%，與Blauvelt A等[11]研究結果相近。研究組治療后4、8、12、16周PASI評分及DLQI評分均低于對照組（P<0.05），說明與阿維A膠囊相比，司庫奇尤單抗在中重度斑塊型銀屑病治療方面有較大優勢，皮損清除快，患者生活質量滿意度高。分此原因在于，司庫奇尤單抗是一種全人源單克隆抗體，從攜帶部分人類免疫球蛋白庫的小鼠分離的雜交瘤細胞中產生，能選擇性靶向和中和血液循環及組織中的IL-17A，抑制其與IL-17A受體的相互作用，而IL-17A在誘導銀屑病病變中角質細胞介導的炎癥中發揮了重要作用[12]。

本研究結果顯示，30例應用司庫奇尤單抗銀屑病患者治療過程中僅中1例發生鼻咽炎，1例出現一過性蕁麻疹，均較輕微，未予用藥，自行緩解，不良反應發生率為6.67%，說明應用司庫奇尤單抗不良反應發生幾率較低，可能原因為：司庫奇尤單抗是一種全人源抗體，從攜帶部分人類免疫球蛋白庫的小鼠分離的雜交瘤細胞中產生，其固有的生化特性使其免疫原性患病率降低，如抗藥物抗體反應及局部注射不良反應減少[13]。Deodhar A等[14]研究顯示，直至第52周時，司庫奇尤單抗的抗藥抗體發生率<1%。因其顯著的功效及較少的副作用，司庫奇尤單抗被推薦為合并有心血管疾病、多發性硬化癥銀屑病患者的一線治療選擇[15]。在本研究中，研究組4例銀屑病患者合并有糖尿病、冠心病等基礎疾病，應用司庫奇尤單抗過程中，原有基礎疾病始終平穩，無明顯加重傾向，可能的原因在于司庫奇尤單抗參與阻斷的IL-17A通路并非糖尿病、冠心病等疾病的關鍵發病機理。

綜上所述，司庫奇尤單抗在治療中重度斑塊型銀屑病起效快、皮損清除率高、副作用少，在傳統藥物MTX治療抵抗或失敗的銀屑病患者亦可考慮采用司庫奇尤單抗治療，同時可對特殊部位銀屑病如掌跖銀屑病、甲銀屑病、頭皮銀屑病、外陰黏膜銀屑病等進行進一步臨床研究，以探討特殊部位銀屑病的生物制劑治療與選擇。

[參考文獻]

[1]Armstrong AW，Mehta MD，Schupp CW.Psoriasis Prevalence in Adults in the United States[J].JAMA Dermatol，2021，157（8）：940-946.

[2]Zhou X，Chen Y，Cui L.Advances in the pathogenesis of psoriasis： from keratinocyte perspective[J].Cell Death Dis，2022，13：81.

[3]張學軍.中國銀屑病診療指南（2023版）[J].中華皮膚科雜志，2023，56（7）：573-625.

[4]Egeberg A，Gisondi P，Carrascosa JM.The role of the interleukin-23/Th17 pathway in cardiometabolic comorbidity associated with psoriasis[J].J EurAcad Dermatol Venereol，2020，34：1695-1706.

[5]Chularojanamontri L，Silpa-Archa N，Wongpraparut C，et al.Long-term Safety and Drug Survival of Acitretin in Psoriasis：A Retrospective Observational Study[J].Int J Dermatol，2019，58（5）：593-599.

[6]中華醫學會皮膚性病學分會.中國銀屑病生物治療專家共識（2019）[J].中華皮膚科雜志，2019，52（12）：863-871.

[7]Dougados M，Kiltz U，Kivitz A.Nonsteroidal antiinflammatory drug-sparing effect of secukinumab in patients with radiographic axial spondyloarthritis：4-year results from the MEASURE 2，3 and 4 phase III trials[J]. Rheumatol Int，2022，42（2）：205-213.

[8]Wu JJ，Kavanaugh A，Lebwohl MG.Psoriasis and metabolic syndrome：implications for the management and treatment of psoriasis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2022，36（6）：797-806.

[9]Lakuta P.Brief self-affirmation intervention for adults with psoriasis for reducing anxiety and depression and boosting well-being： Evidence from a randomized controlled trial[J].Psychol Med，2023，53（6）：2574-2584.

[10]Tokuyama M，Mabuchi T.New Treatment Addressing the Pathogenesis of Psoriasis[J].Int J Mol Sci，2020，21（20）：7488.

[11]Blauvelt A，Pariser DM，Tyring S.Psoriasis improvements and inflammatory biomarker normalization with secukinumab： the randomized ObePso-S study[J].J Dermatol Sci，2023，109（1）：12-21.

[12]Navarro-Compán V，Puig L，Vidal S.The paradigm of IL-23-independent production of IL-17F and IL-17A and their role in chronic inflammatory diseases[J].Front Immunol，2023，14：1191782.

[13]Kolbinger F，Di Padova F，Deodhar A.Secukinumab for the treatment of psoriasis，psoriatic arthritis，and axial spondyloarthritis：Physical and pharmacological properties underlie the observed clinical efficacy and safety[J]. Pharmacol Ther，2022，229：107925.

[14]Deodhar A，van der Heijde D，Gensler LS.Ixekizumab for patients with non-radiographic axial spondyloarthritis（COAST-X）：a randomised，placebocontrolled trial[J].Lancet，2020，395（10217）：53-64.

[15]Monks G，Rivera-Oyola R，Lebwohl M.The Psoriasis Decision Tree[J].J Clin Aesthet Dermatol，2021，14（4）：14-22.

收稿日期：2023-11-22 編輯：劉雯