乙肝相關慢加急性肝衰竭患者6個月預后影響因素分析及模型構建

高冉冉, 曹 陽, 鄭嶸炅, 張紫怡, 楊 麗, 唐努爾, 魯曉擘

(新疆醫科大學1第一附屬醫院急救創傷中心, 2第一附屬醫院感染中心, 3第一臨床醫學院, 烏魯木齊 830054)

慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)是指在慢性肝病基礎上由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的臨床癥候群,可合并包括肝性腦病、腹水、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發癥,以及肝外器官功能衰竭[1]。ACLF以肝硬化急性失代償、肝內外器官衰竭和高短期死亡率為特征,病程長,易發生病情突然惡化,且預后不佳[2-4]。研究發現相比無細菌感染的ACLF患者,細菌感染誘發的ACLF患者病情加重的風險高,90天生存期降低[5]。嗜肝性病毒感染包括乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)再活化和甲型肝炎病毒或戊型肝炎病毒的過度感染,其中HBV感染是我國ACLF發生的主要原因[6-7]。目前,對HBV-ACLF的主要治療方法是內科綜合治療、人工肝支持治療和肝移植治療[8]。肝移植是嚴重ACLF唯一有效的治療方法[9-10]。人工肝支持治療可清除血清中的有毒代謝物和促炎因子,同時補充凝血因子、白蛋白、免疫球蛋白等,促進肝細胞再生和肝功能修復[11-12]。本研究回顧性分析HBV-ACLF患者預后6個月的臨床資料,篩選患者預后影響因素,并構建預后效果模型,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2017年5月-2022年5月在新疆醫科大學第一附屬醫院感染中心住院的131例HBV-ACLF患者為研究對象,其中男性110例,女性21例,年齡22～81歲,平均年齡(46.16±13.59)歲。納入標準:(1)符合《肝衰竭診治指南》中有關HBV-ACLF的診斷標準[13];(2)年齡≥18歲;(3)各指標資料完整。排除標準:(1)合并其他肝炎病毒感染;(2)合并重要臟器的嚴重病變;(3)合并肝癌等實質腫瘤患者;(4)合并血液系統疾病伴有彌漫性血管內凝血;(5)妊娠或哺乳期婦女。本研究通過新疆醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審批,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均采取內科綜合診療,包括靜養、積極預防并發癥以及抗病毒、保肝和利膽退黃藥物治療,輔以人血白蛋白和血漿等進行治療。藥物治療包括:(1)抗病毒治療藥物:恩替卡韋片(北京百奧藥業有限責任公司,國藥準字H20193077) 1 mg 1次/d 口服,或富馬酸丙酚替諾福韋片(正大天晴藥業集團股份有限公司, 國藥準字H20213538) 25 mg 1次/d 口服;(2)抗炎保肝藥物:甘草酸二胺腸溶膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20040628) 150 mg 3次/d 口服,或異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業集團股份有限公司,國藥準字H20051942) 200 mg 1次/d 靜脈滴注;抗氧化解毒保肝藥物:水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司,國藥準字H20040299)105 mg 3次/d 口服;肝細胞膜保護劑:多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲(北京) 制藥有限公司,國藥準字H20059010]456 mg 3次/d 口服;選擇其中1種進行保肝治療;(3)利膽退黃藥物:注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司,國藥準字H20213159)1.0 g 1次/d,靜脈滴注。

1.2.2 分組方法 截止到患者院內死亡或出院6個月內死亡,隨訪方式為電話或門診,依據隨訪終點的預后情況將131例HBV-ACLF患者分為存活組(n=60)和死亡組(n=71)。

1.3 指標測定

1.3.1 一般資料的收集 收集患者年齡、性別及入院時的抗病毒藥物種類。

1.3.2 血液指標的測定 收集患者入院后晨起9∶00-10∶00的空腹靜脈血,檢測實驗室指標,包括血常規、肝腎功能、血氣分析、電解質和凝血七項等檢測指標,如白細胞(White blood cell, WBC)、中性粒細胞計數、紅細胞(Red blood cell, RBC)、血紅蛋白(Hemoglobin, HB)、血小板計數、pH值、二氧化碳分壓(Carbon dioxide partial pressure, PCO2)、氧分壓(Partial pressure of oxygen, PO2)、乳酸、鉀、鈉、鈣、氯、肌酐、尿素、總蛋白、白蛋白、球蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate transaminase, AST)、丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、總膽紅素、直接膽紅素、非結合膽紅素、r-谷氨酰轉肽酶、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、總膽汁酸、C反應蛋白(C reactive protein, CRP)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein, AFP)、凝血酶原時間(Prothrombin time, PT)、凝血酶原的活動度(The activity of prothrombin, PTA)、國際標準化比值(International normalized ratio,INR)、纖維蛋白原測定(Fibrinogen, FIB)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time, APTT)、降鈣素原、白介素6。

1.3.3 HBV-ACLF患者并發癥的記錄 記錄患者入院到隨訪6個月內,是否發生肝性腦病、自發性腹膜炎、肝腎綜合征、低蛋白血癥、電解質紊亂、感染、消化道不良反應(如惡心、嘔吐及腹瀉等)等。

1.3.4 隨訪記錄 患者出院后分別于1周、1個月、3個月和6個月與患者或其家屬進行電話隨訪,記錄患者是否規律服用抗病毒藥物,是否有消化道不良反應,以及患者在當地醫療衛生機構復查生化指標和電解質后,是否有低蛋白血癥和電解質紊亂等。

2 結果

2.1 兩組HBV-ACLF患者臨床資料比較131例HBV-ACLF患者按照隨訪的結果分為存活組60例和死亡組71例。存活組與死亡組患者年齡、性別及抗病毒藥物種類差異無統計學意義(P>0.05)。入院24 h內存活組與死亡組實驗室指標比較顯示兩組患者在紅細胞計數、血小板計數、pH、白蛋白、r-谷氨酰轉肽酶、甘油三酯、低密度脂蛋白、PT、PTA、INR、FIB、APTT、白介素6間差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 入院時兩組HBV-ACLF患者臨床資料的比較

2.2 影響HBV-ACLF患者預后的多因素及列線圖分析將表1中統計值P<0.05的13個指標:RBC、血小板計數、pH、白蛋白、r-谷氨酰轉肽酶、甘油三酯、低密度脂蛋白、PT、PTA、INR、FIB、APTT、白介素6進行二元Logistics回歸分析,見表2。血小板計數[OR(95%CI)=0.985 (0.974～0.995),P=0.005]和白蛋白[OR(95%CI)=0.868 (0.780～0.966),P=0.009]指標可能是HBV-ACLF患者預后獨立保護因素,PT[OR(95%CI)=1.195 (1.055～1.353),P=0.005]可能為HBV-ACLF患者預后獨立危險因素。利用篩選得到的變量及獲得的回歸系數構建預測模型:Logit(P)=-44.178-0.142×白蛋白-0.015×血小板計數+0.178×PT。即P=1/[1+expLogit(P)]。將白蛋白、血小板計數和PT納入并構建影響HBV-ACLF患者預后的列線圖模型,見圖1。列線圖中根據使用HBV-ACLF患者不同指標逐一選擇對應端點,向上對評分軸做垂直直線得到單項評分值,具體分值:血小板計數為300×109個/L時得分為0分,為0時得分為75分;白蛋白為45 g/L時得分為0分,為10 g/L時得分為70分;PT為10 s時得分為0分,為65 s時得分為100分;總分越高HBV-ACLF患者預后的風險越大。

圖1 HBV-ACLF患者預后模型的列線圖

表2 納入患者臨床指標的多因素邏輯回歸分析

2.3 HBV-ACLF患者預后模型的驗證與評價通過對HBV-ACLF患者預后模型的區分度研究,結果顯示ROC曲線下面積為0.829,95%CI為0.760～0.897,敏感度和特異度分別為71.83%和80.00%,提示模型預測效能較好,見圖2。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示,模型擬合優度較好(χ2=6.805,P=0.558)。校準曲線結果顯示,模型預測概率與實際發生率有較好的一致性,見圖3。通過決策曲線分析,結果顯示在大部分高風險閾值范圍內(0.28～1.00),預測模型表現更好的凈獲益,見圖4。

圖2 HBV-ACLF患者預后模型ROC曲線圖

圖3 HBV-ACLF患者預后模型校準度圖

圖4 HBV-ACLF患者預后模型決策曲線

2.4 兩組HBV-ACLF患者并發癥的比較存活組和死亡組HBV-ACLF患者的并發癥比較分析結果,見表3。存活組HBV-ACLF患者并發癥多為自發性腹膜炎(75.00%)、消化道不良反應(61.67%)、低蛋白血癥(23.33%)和電解質紊亂(11.66%),死亡組HBV-ACLF患者并發癥以自發性腹膜炎(80.28%)、消化道不良反應(69.01%)、肝腎綜合征(45.07%)和肝性腦病(43.66%)為主。兩組HBV-ACLF患者在肝性腦病和肝腎綜合征存在顯著差異(P<0.001),其他并發癥組間比較無顯著差異(P>0.05)。表明肝腎綜合征并發癥的發生是影響HBV-ACLF患者生存預后的關鍵。

表3 兩組HBV-ACLF患者并發癥的比較/例(%)

3 討論

本研究基于隨訪6個月存活率將HBV-ACLF患者分為存活組與死亡組,臨床資料分析發現兩組患者的RBC、血小板計數、白蛋白、PT、PTA、INR、纖維蛋白原和白介素6水平存在顯著差異。Tan等[14]通過回顧性分析HBV-ACLF患者臨床特征,發現病例組的白蛋白水平顯著低于正常對照組,且PT、 INR和終末期肝病模型評分在不同分期 (早、 中和晚)的HBV-ACLF患者中有顯著差異。根據HBV-ACLF患者30 d的存活情況,分為死亡組和存活組,結果發現與存活組相比,死亡組患者年齡較大,血清白蛋白水平較低,而中性粒細胞計數、總膽紅素水平和終末期肝病模型評分較高[15]。另有研究發現高齡、PTA、白蛋白、總膽固醇和血小板水平與HBV-ACLF患者感染顯著相關[16]。HBV誘導的ACLF同樣伴隨著過度的全身性炎癥,ACLF初期肝巨噬細胞釋放促炎因子白介素6,它是急性期蛋白釋放的主要刺激物之一[17]。白介素6也是影響HBV-ACLF預后的獨立因素,高水平白介素6的HBV-ACLF患者的死亡風險增加一倍[18]。上述研究提示,白蛋白、PT和血小板水平是影響HBV-ACLF發生發展和預后的重要因素。

本研究通過對HBV-ACLF患者隨訪分組和Logistics回歸分析發現白蛋白、血小板計數和PT是HBV-ACLF患者6個月預后的獨立影響因素,該預測模型有較好的區分度、校準能力和臨床價值。先前研究通過回顧性分析浙江省HBV-ACLF患者的臨床資料,發現血清膽紅素、INR和肝性腦病是影響HBV-ACLF的重要變量,其臨床模型具有良好的區分度[19]。對于細胞感染導致HBV-ACLF的患者,研究發現COSSH-ACLF評分、急性腎損傷和PTA等是影響患者28天預后的獨立因素[20]。有研究顯示年齡、基礎病因、總膽紅素、肌酐、PTA和肝性腦病分期都是ACLF的獨立預后因素,多因素構建的模型可以結合基線特征和臨床指標的動態變化來預測ACLF的病程[21]。Qiang等[22]研究發現INR、總膽紅素和肌酐是四川HBV-ACLF患者90天預后的危險因素,多指標構建的模型具有較高的預后預測價值。

HBV-ACLF患者常伴隨多種并發癥。本研究發現HBV-ACLF患者并發癥主要為自發性腹膜炎、肝腎綜合征和肝性腦病等,且肝性腦病和肝腎綜合征更易影響HBV-ACLF患者的預后。有研究證實HBV-ACLF患者肝衰竭并發癥(肺部感染、肝性腦病和肝腎綜合征等)的發生率明顯升高,且肺部感染和肝腎綜合征是HBV-ACLF患者短期預后的獨立危險因素[23]。回顧性分析同樣發現肝性腦病、肝腎綜合征和消化道出血易發生在HBV-ACLF感染性或非感染性患者中[24]。肝腎綜合征是一種嚴重的器官衰竭并發癥,HBV-ACLF相關的肝腎綜合征患者多為高齡,白蛋白和纖維蛋白原水平降低[25]。HBV-ACLF患者常伴隨肝性腦病和肝腎綜合征等多種并發癥,會影響患者預后。

本研究發現白蛋白、血小板計數和PT是HBV-ACLF患者預后的重要影響因素,建立的模型對HBV-ACLF患者6個月預后有較好的預測價值。