早期乳腺癌患者保乳術后免除放療的研究進展

劉茗 劉帥 張楠

1山東大學醫學融合與實踐中心，濟南 250012；2山東第一醫科大學附屬濟南市中心醫院乳腺疾病診療中心，濟南 250013

對于早期浸潤性乳腺癌患者，保乳手術后的放療能明顯減少局部復發率，將患者10 年的絕對風險降低15.7%，15年的病死率降低3.8%［1］。現代放療技術的發展也使患者生活質量得到改善，減少了傳統放療帶來的放射性皮炎、遲發性皮膚毒性、心臟和肺部并發癥等不良反應。放療與全身化療類似，需要根據患者情況進行個體化評估，避免過度治療。2005 年的早期乳腺癌試驗者協作組薈萃分析：將23 500 名乳腺癌患者分為放療與免除放療，根據5 年局部復發率是否超過10%進行對比分析，結果表明在5 年局部復發率風險差異小于10%的乳腺癌患者中，是否進行放療對乳腺癌病死率沒有臨床意義［2］。據上述研究結果推測，保乳手術后局部復發率低風險的乳腺癌女性患者亞群或許可以安全地免除放療。本文將綜述乳腺癌患者的放療降級過程、保乳手術后免除放療的特定人群判定、總結相關臨床試驗以及未來臨床實踐可行性。

早期乳腺癌放療降級過程

1.常規照射

根據中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范推薦全乳房照射的常規劑量為45.0～50.0 Gy/25 次，瘤床加量照射或不照射（10.0 Gy/4～5 次）［3］，并在放療開始前行X 線模擬復位驗證，首次放療時行錐形束CT 校準誤差［4］。常規放療的治療周期較長，容易誘發更多的急性和慢性放射毒性，降低患者的生活質量，進而導致治療依從性下降［5，6］。

2.大分割照射

大分割照射時間短、單次劑量高（>2.0 Gy）、分割次數少、總劑量較低。多個Ⅲ期隨機對照試驗的隨訪數據顯示，大分割量放療（40.0～42.5 Gy/15～16 次）在減少正常組織毒性方面優于傳統的全乳放療，可實現局部控制，而且沒有化療、大乳房等禁忌證［7-9］。因此，大分割成為標準治療的一部分［10］。此外，還有一種單次劑量更高、持續時間更短的超大分割模式。最新的FAST Forward 試驗5 年隨訪發現，超大分割放療（26.0 Gy/5次）對保留乳房或胸壁的局部控制與大分割治療相比基本無差異［11］。

3. 加速部分乳房照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）

APBI 單次可用>2 Gy 的劑量照射腫塊切除部位及切緣，并縮短治療時間（2～5 d）。經試驗驗證，APBI在低風險人群保乳手術后可作為替代低分割放療的方法［12］。ASTRO將APBI 適合人群定義為年齡≥50 歲、單病灶及腫瘤長徑≤3 cm、淋巴結陰性、無廣泛導管內癌成分和淋巴管侵犯且手術切緣陰性至少2 mm、非小葉浸潤性乳腺癌患者［13］。APBI-IMRT-Florence 和GECESTRO APBI 研究的10 年隨訪結果顯示，ABPI 在改善美容效果和降低毒性方面較體外全乳照射較強，但NSABP B-39/RTOG 0413 試驗結果與此相反［12，14-16］。因各大研究結果的不一致性，APBI 還需要大量前瞻性試驗進行更加長期的隨訪來確定。

4.術中放射治療（intraoperative radiotherapy，IORT）

IORT是在術中使用電子線或低能X/γ射線進行局部放療，大大縮減了后續放療時間。最新的Ⅲ期TARGIT-IORT試驗經過長期隨訪和對照比較發現，術中放療和全乳放療相比可以達到等效，IORT 可替代低危人群保乳手術后的輔助放療，在高危人群中可作為瘤床補量來降低局部復發率［17］。除此之外，IORT 適用人群的精準判定還需要大量基因組模型以及病理預后來進行探索，反應發生率更低這一結論還需要大量臨床試驗進行確認。

乳腺癌患者手術后的放療模式經歷了一個明顯降級過程，由最初的全乳放療、長治療周期、常規分割逐漸改為局部乳腺放療、縮短治療時間及減少分割次數，這種放療模式的改變對部分特定乳腺癌患者來說更加節省時間，患者依從性更強。從目前的證據來看，治療效果可以等效于全乳常規放療［9］。放療模式降級治療的成功促使更多研究人員將研究方向集中于是否可以使部分乳腺癌患者保乳術后放療降級至免除放療。

保乳手術后免除放療人群的判定

保乳手術后安全免除放療重要的標準之一是局部復發率差異是否在合理范圍內，對于保乳手術和輔助內分泌治療的患者而言，局部復發率的差異要≤5%才能安全免除輔助放療［18］，5年局部復發率風險差異<10%的乳腺癌患者中，是否進行放療對乳腺癌病死率沒有臨床意義［19］。一項加拿大的多中心試驗中，根據傳統的臨床病理特征對患者進行風險分層，其亞組分析表明激素受體（+）的女性5 年后局部復發率風險較低［20］，但獲得的數據無法準確判定可以從免除放療中獲益的特定人群。

CALGB 9343［21］和PRIMEⅡ［22］為當前免除放療提供了依據，這兩項試驗根據年齡（CALGB 9343 和PRIMEⅡ分別為≥70 歲和≥65 歲）和腫瘤特征制定了更嚴格的納入標準。其中，CALGB 9343 試驗經過10 年隨訪發現在保乳手術后隨機接受他莫西芬和放療的婦女中，98%的患者沒有出現局部復發，而僅接受他莫西芬的患者有90%沒有出現局部復發。PRIMEⅡ試驗中出現了類似的結果，顯示接受放療的同側乳腺腫瘤復發率為0.9%，未接受放射治療的同側乳腺腫瘤復發率為9.8%。兩項試驗均顯示放療對局部復發率差異有統計意義（P>0.05），但在遠處轉移、乳腺癌特定病死率或全因病死率方面差異均無統計學意義（均P<0.05）。另外，EBCTCG 薈萃分析（包含數千名女性）再一次證明免除放療不會對這一部分低風險患者生存產生影響［19］。由CALGB 9343 產生的Ⅰ級證據導致臨床實踐指南的修改，NCCN 指南認定保乳手術后可豁免輔助放療的人群具有以下特征：≥70 歲、cN0、雌激素受體（ER）+、T1 期乳腺癌女性接受乳房腫塊切除術（病理學切緣陰性）聯合他莫昔芬或一種芳香化酶抑制劑治療［21］。PRIMEⅡ的試驗結果考慮對年齡≥65 歲、ER+/孕激素受體（PR）+、腫瘤大小3 cm、切緣1 mm、pN0 的女性乳腺癌患者只進行5 年內分泌維持治療是可行的，為免除放療的乳腺癌患者年齡范圍進一步擴大提供了可能［22］。上述試驗奠定了保乳手術后免除放療的基礎，但考慮到乳腺癌手術、病理評估和系統治療方面的持續進展，再加上早期癌癥檢測和乳腺成像的創新，在這個研究領域或可以利用新的方法更加快速、準確地判定免除放療人群，甚至是進一步擴大可免除放療人群的年齡范圍。

激素受體（+）患者結合分子風險預測免除放療正在進行的臨床試驗

2011 年，St.Gallen 國際會議根據免疫組化（IHC）對PR、Ki-67 表達水平及人表皮生長因子受體-2（HER-2）的檢測結果，將乳腺癌分為Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 過表達型以及基底陽型（三陰型）［23］。這些亞型通過使用基因表達數據進行分組，但更實用的臨床亞型通常使用IHC 染色ER、PR、HER-2以及Ki-67作為替代［24］。這些內在亞型，通過基因表達或IHC 染色來進一步顯示不同的表型和不同的臨床結果。一項對774 例ER+、HER-2 以及淋巴結轉移≤3的乳腺癌患者進行多種分子檢測工具預后價值的比較，超過10 年的長期隨訪顯示，對于淋巴結陰性患者，乳腺癌指數、21 基因檢測、PAM50 以及IHC4+臨床評分均較準確；對于晚期復發者，乳腺癌指數、PAM50 和21 基因檢測預后價值更高；淋巴結轉移陽性患者，乳腺癌指數和21 基因檢測預后價值更高［25］。這些分子檢測比傳統的臨床病理特征更能準確地預測遠處復發風險，在臨床上常用來識別遠處轉移的風險和化療獲益的可能性［26］，利用他們在預測遠期復發方面的成功，研究小組也探索了他們預測局部復發率的效用，可行檢測方法主要有擴展IHC、IHC4+臨床評分、21基因復發評分和PAM50［27-29］。

分子檢測相較于單獨的臨床病理特征能更精準地預測局部復發率，因此，許多分子檢測已被納入正在進行的免除放療臨床試驗中，下述研究納入患者的共同特點是保乳手術后，病理分期pT1N0MO，切緣（-），ER（+）/PR（+）/HER-2（-），主要利用不同分子檢測工具對免除放療后的局部復發率進行評估。保乳手術后行內分泌治療并免除放療的觀察性試驗有LUMINA［30］和IDEA［31］研究。LUMINA 研究對現有的501 名患者5 年數據分析顯示，Luminal A 亞組患者的總體10 年局部復發率為5.2%，Luminal B 亞組為10.5%，高危亞組患者為21.3%（P<0.001）。將患者進一步細分為臨床低風險和Luminal A 亞型時，10年時的總體局部復發率風險為3.1%，與治療組（單獨他莫昔芬與他莫昔芬加放療）相比差異無統計學意義。LUMINA 研究確定年齡≥55 歲，切緣≥1 mm，Ki-67<13.25%，具有Luminal A 表型且Ki-67 指數≤13.25%的低風險癌癥（T1N0）人群在保乳手術后可以安全地豁免輔助放療。這項試驗和其他正在進行的輻射忽略試驗強調了生物標志物驅動風險分層對于涉及輻射降級關鍵決策的重要性。

IDEA 研究與LUMINA 研究不同的是人群特點進一步年輕化，年齡控制在50～69 歲，分子檢測工具設定為21 基因復發評分≤18分，主要研究終點是5年局部復發率。由英國癌癥研究所支持的病例隊列研究：PRIMETIME［32］，計劃納入1 500名≥60歲的患者，并根據Ki-67檢測和IHC4+C 評分將遠處復發風險劃分為極低（<5%）、低（5%～10%）、中（>10%～20%）和高（≥20%）4個等級。極低風險的患者進行免除放療，低、中或高風險的患者將接受放療，主要終點是5年同側乳房復發率，目前還在招募進行中。

除上述關于免除放療的前瞻性隊列研究外，還有兩項正在進行的大型隨機對照試驗：EXPERT［33］研究和DEBRA NRGBR007［34］研究。EXPERT試驗計劃納入1 170名保乳手術后患者：年齡在≥50歲，病理分期pT1pN0（或pN0i+），切緣（-），≥10%的腫瘤細胞呈ER（+）/PR（+）/HER-2（-），利用PAM50 分析，如果ROR 評分為≤60 分并為Luminal A 亞型，則患者隨機接受單獨內分泌治療或內分泌治療聯合放療，并對患者進行長達10 年的跟蹤調查。這項研究主要目的是確定保乳手術后免除放療的同側乳房復發率不劣于接受放療的患者。DEBRA NRGBR007 研究計劃納入1 670 名任何絕經狀態女性或年齡為50～69 歲男性，病理分期pT1pN0，邊緣（-），≥1% 的腫瘤細胞呈ER（+）/PR（+）/HER-2（-），21 基因復發評分≤18 分，同樣分為單獨內分泌治療和內分泌聯合放療兩組，主要研究目的同EXPERT 相同。此外，這兩項試驗也將對患者生活質量以及對乳腺癌復發的患者的心理進行評估。當復發風險較低時，患者的價值觀和偏好會影響治療方式的選擇，上述兩個研究的次要目標對這一理解可能作出有意義的貢獻。由于分子檢測比單獨的臨床病理特征能夠更準確地預測乳腺癌局部復發率，結合分子風險進行免除放療的相關臨床實驗數據不多，仍需大樣本臨床實驗進行驗證，但是分子風險模型的出現可以讓更多患者免除放療，能夠精準地篩選出放療及僅內分泌治療獲益人群。

臨床實踐中免除放療的可行性

從臨床實踐來看，受患者年齡、對內分泌治療的依從性和醫生偏好的影響，對于那些保乳手術后低危的臨床特征和淋巴結陰性的激素受體（+）人群仍然采用輔助性內分泌聯合放療治療。根據PRIME 試驗的生活質量數據顯示，由放療造成的相關不良反應相比內分泌治療可以在短時間內緩解，而內分泌治療的不良反應會伴隨患者5 年甚至更久［35］，超過50%的內分泌治療患者可能會因為不良反應在用藥期間停藥［36］，所以臨床實踐中放療所造成的負擔患者更容易接受，部分患者會首選保乳手術后放療，而不是目前標準的5 年內輔助內分泌治療。BASOⅡ將分期pT1pN0 以及保乳手術邊緣5～10 mm 的女性隨機分為2×2 的析因設計試驗，分別接受他莫昔芬輔助治療、放療治療、兩者都治療或都不治療，結果發現在沒有輔助治療的情況下，10年的局部復發率為22%；單獨使用放療或他莫昔芬的復發率為8%，使用兩種輔助治療的復發率為2%（P<0.01）［37］。另一項來自Ontario 的非隨機隊列研究，隨訪5 年發現結果與上述試驗相似，放療和內分泌治療后同側乳房復發率為0.9%，僅使用放療組為1.4%，僅內分泌治療組為3.1%，未進行任何輔助治療組為9.4%（P<0.001）［38］。對于年齡較大又具有高局部復發率風險的患者，受到客觀條件比如經濟以及生活工作負擔的限制，放療相對于全身治療來說更加可行。

對于個別患者需要考慮到輻射對心臟、肺、肋骨和臂叢關鍵器官造成損傷的風險，尤其是患有左側腫瘤、既往有心臟病及肺功能受損的患者。另有證據表明，單用放療組的NSABP B-21在8年的隨訪中發現遠處復發率為3.3%，與單用他莫昔芬組的3.2%相似，放療較他莫昔芬治療并未使患者獲得額外收益［39］。乳腺癌病死率的下降與乳腺癌以外原因（主要是心血管疾病）造成病死率的同等增長相平衡，放療后的第2個10年在絕經后女性中，在他莫昔芬中加入放療可使 心 臟 病 病 死 率 從10.5% 提 高 到18.4%（P=0.005）［40］。CALGB 9343［21］和PRIMEⅡ［22］的長期隨訪結果確定了一組基于臨床病理因素的患者，在保乳手術后僅進行內分泌治療后發生局部復發率的絕對風險相對較低。考慮到這一點，當前指南為≥70 歲、cN0、ER+、T1 期乳腺癌患者接受乳房腫塊切除術（病理學切緣陰性）聯合他莫昔芬或一種芳香化酶抑制劑治療提供免除放療的選擇。LUMINA［30］研究的成功，使得安全免除放療的人群進一步精準化，試驗結果支持具有Luminal A 表型且Ki-67 指數≤13.25%的低風險癌癥患者，保乳手術后可以安全地免除放療。但是，患者是否選擇放棄使用放療帶來的適度疾病控制好處，取決于他們如何解釋放療或其他輔助治療的毒性和負擔及個人的偏好。

結 論

放療是早期乳腺癌治療不可或缺的一部分，放療技術的進步以及降級治療提高了患者依從性、美容效果和生活質量。盡管目前指南對于淋巴結（-）、激素受體（+）保乳乳腺癌老年患者可以放棄輔助放療，但最終患者保乳手術后是否選擇放療方案，需在綜合患者意愿及伴隨疾病的前提下，審慎酌情考慮豁免放療，并不視為保乳手術的禁忌。同時，我們將內在腫瘤生物學和分子分類納入臨床決策中，能夠進一步為更年輕的患者提出建議。針對于如何利用基因工具精準定位放療、預測低局部復發率風險乳腺癌患者、如何在個性化放療選擇上取得更多進展，還需要更多研究進行探索。

志謝對于這次綜述的撰寫，在此特別感謝劉帥老師，他在整個過程中給予了我充分的幫助和支持。劉帥老師不僅耐心地為我指導綜述中的不足之處，對其改進提出寶貴的建議，而且還在我遇到困難時盡心地進行指點與解答。在此綜述報告完成之際，表示由衷的感謝和敬意。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明劉茗：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章；劉帥、張楠：對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻