周永明教授中藥經(jīng)驗方維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的探索性研究

張福鵬，李捷凱，陳海琳，朱文偉，周永明*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200437； 2.山西省中醫(yī)院中醫(yī)臨床研究基地，山西 太原 030012）

侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤是世界衛(wèi)生組織在2017年更新的淋巴瘤分型中根據(jù)臨床病理特征、免疫組化及細胞起源等劃分的，包括彌漫大B 細胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、ALK 陽性大B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等［1］，盡管利妥昔單抗聯(lián)合CHOP樣方案已成為本病標準治療手段，但仍有50%的患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治現(xiàn)象［2］，故針對其誘導(dǎo)、鞏固治療達完全緩解后的維持治療是研究重點［3］。

中醫(yī)藥治療淋巴瘤歷史悠久，屬于“惡核” “石疽”“痰毒” “癥瘕” “瘰疬” 等范疇［4-5］。在《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》 中指出，中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤貫穿發(fā)病始終，尤其在各階段辨證分型、增效減毒的輔助治療方面，但近20 年相關(guān)文獻資料并未描述對淋巴瘤中醫(yī)辨證分型屬于疾病進程的哪個階段、哪種病理分型療效判定［6］，特別是大部分方案停留在經(jīng)驗階段，缺乏臨床研究及長期觀察［7］。本研究基于真實世界病例結(jié)合既往經(jīng)驗［8］，回顧上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院周永明教授中藥經(jīng)驗方維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的探索性研究，探討影響中藥維持治療本病無進展生存期的預(yù)后因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2020 年10 月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（包括大柏樹總院、青海路分院） 周永明教授門診的53 例侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者，連續(xù)性入組，收集相關(guān)資料，包括性別、年齡、確診時Ann Arbor 分期、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG） 體能狀態(tài)評分、乳酸脫氫酶（LDH）、國際預(yù)后指數(shù)（IPI） 及Hans 分型區(qū)分生發(fā)中心（GCB） 來源、非生發(fā)中心（non-GCB） 來源2 種亞型。研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準（批件號2020-180）。

1.2 納入標準 ①參照《血液病診斷及療效標準》 （第4版）［9］，根據(jù)臨床癥狀、病理組織學(xué)、免疫學(xué)及細胞遺傳學(xué)確診為侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤； ②經(jīng)標準一線化療方案4～6 個周期后部分緩解或完全緩解； ③愿意口服中藥治療，并堅持2 個療程配合門診隨訪； ④患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①同時應(yīng)用利妥昔單抗、來那度胺等藥物維持治療； ②未在醫(yī)院門診購買藥物； ③處方缺失或資料不完整； ④患有精神性疾病，無自主行為能力； ⑤需進一步大劑量化療序貫自體造血干細胞移植。

1.4 治療手段 對于符合“1.2” “1.3” 項下標準的患者，以周永明教授經(jīng)驗方［10］（黃芪、女貞子、黨參、白芍、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、半夏、白術(shù)、夏枯草、白英、白芥子、玄參、菟絲子、牡蠣、木饅頭、炙甘草）為主要干預(yù)藥物，腰膝酸軟者，加桑寄生、杜仲； 口苦者，加蒼耳草、黃芩； 胃脘不適者，加黃連、吳茱萸； 周身瘙癢者，加凌霄花、蟬蛻、葎草； 夜寐眠差者，加龍骨、酸棗仁； 胸脅不適者，加柴胡、郁金等，水煎200 mL，每天1 劑，早晚分服，以3 個月為1 個療程。

1.5 研究終點考察 隨訪方式主要為電話隨訪和住院或門診病例隨訪，以無進展生存時間（PFS） 為隨訪終點，定義為化療結(jié)束至進展、復(fù)發(fā)、死亡、挽救性化療、自體干細胞移植或末次隨訪時間。再檢測安全性指標，包括血液學(xué)毒性、肝腎功能損傷或機體其他損傷。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 24.0 軟件進行處理，計量資料以（±s） 表示，采用Kaplan-Meier 法描繪PFS 曲線，Breslow 法進行檢驗，并以COX 回歸方程進行單因素、多因素回歸分析，其中前者采用逐步回歸法，后者采用向前回歸法。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 所有患者均達到研究終點時間，具體見表1。

表1 患者一般資料（±s，n＝53）

表1 患者一般資料（±s，n＝53）

項目數(shù)值年齡（平均年齡）/歲24～79（55.75±14.44）性別/［例（%）］女24（45.28）男29（54.72）類型/［例（%）］彌漫大B 細胞型40（75.5）GCB16（30.2）Non-GCB23（45.3）濾泡型（Ⅲ級）6（11.3）套細胞7（13.1）Ann Arbor 分期/［例（%）］Ⅰ3（5.7）Ⅱ13（24.5）Ⅲ12（22.6）Ⅳ25（47.2）LDH 水平/［例（%）］高于正常21（39.6）正常32（60.4）ECOG 評分/［例（%）］0～1 分29（54.7）2～5 分24（45.3）國際預(yù)后指數(shù)（IPI）/［例（%）］低危/中低危27（50.9）中高危/高危26（49.1）化療方案/［例（%）］R-CHOP41（77.36）CHOP12（22.64）化療后療效/［例（%）］完全緩解（CR）26（49.1）部分緩解（PR）27（50.9）

2.2 PFS 及預(yù)后分析 53 例患者中位PFS 為16 個月（范圍2 ～45 個月），男性、女性差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＝0.309），高齡、低齡亦然（P＝0.469），見圖1。

圖1 中藥經(jīng)驗方維持治療反應(yīng)的PFS

單因素分析結(jié)果顯示，ECOG 評分2 分以上 （P＝0.039）、LDH 高表達（P＜0.001）、IPI 中高危/高危（P＝0.005） 是影響PFS 的不良因素，而年齡（P＝0.068）、性別（P＝0.435）、確診時Ann Arbor 分級（P＝0.89）、Hans分型（P＝0.185） 與PFS 無明顯相關(guān)性。將ECOG 評分、LDH、年齡、性別、確診時Ann Arbor 分級、Hans 分型、IPI 等納入Cox 比例風(fēng)險模型進行多因素分析，結(jié)果見表2，可知IPI 中高危/高危 （P＝0.002）、LDH 高表達 （P＜0.001） 是縮短PFS 的獨立預(yù)后指標。

表2 影響中藥經(jīng)驗方維持治療侵襲性淋巴瘤患者PFS 的預(yù)后分析結(jié)果

2.3 安全性指標 53 例患者定期隨訪血常規(guī)、肝腎功能等血液生化指標，均未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性血液毒性、肝腎功能損傷。

3 討論

侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤是臨床常見的一類生物學(xué)高度異質(zhì)的惡性淋巴瘤，臨床預(yù)后迥異［11］。在誘導(dǎo)鞏固治療達到緩解后，進行維持治療以追求長期無進展生存時間（PFS） 和總生存時間（OS） 是近30 年來研究的重點。

PRIMA 是第一個研究利妥昔單抗維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床研究，在高腫瘤負荷的濾泡淋巴瘤患者中PFS 有所延長，但藥物不良反應(yīng)發(fā)生率達56.9%［12］。國內(nèi)開展維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤的研究較少，而且與國外有所差異，譚淑瑜等［13］應(yīng)用利妥昔單抗維持治療彌漫大B 細胞淋巴瘤19 例，僅8 例（42.1%） 按時完成8 個療程維持治療，而且血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率在50%以上。由于單純西藥療效的不確定性和臨床的低執(zhí)行率，中醫(yī)藥在維持治療中得以實施，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液病專業(yè)委員會淋巴瘤專家委員會亦推薦中醫(yī)分型論治主要針對放化療標準療程全部結(jié)束之后的患者［14］。

本研究基于上海市名中醫(yī)周永明教授多年治療惡性淋巴瘤的重要經(jīng)驗方，采用回顧性、單中心、單臂、探索性研究，從真實世界病例入手為中醫(yī)藥維持治療侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤提供依據(jù)。目前，越來越多的惡性淋巴瘤患者尋求中醫(yī)藥治療，但近年來報道主要局限于個案經(jīng)驗的總結(jié)，尤其基于基因譜分型的中醫(yī)藥辨證分治更是鮮有論及，而且中醫(yī)藥治療導(dǎo)致的肝功能損傷、腎功能衰竭、肺纖維化等不良反應(yīng)更是層出不窮，本研究在在定期檢測安全性指標的前提下未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)性毒副作用，表明該方作為侵襲性淋巴瘤的維持治療是比較理想的。

預(yù)后單因素分析顯示，ECOG 評分2 分以上，LDH 高表達，IPI 中高危/高危，而多因素分析提示IPI、LDH 是獨立預(yù)后因素，提示臨床醫(yī)師針對高危組侵襲性淋巴瘤、LDH 初始表達較高患者，應(yīng)積極爭取建議中西醫(yī)結(jié)合維持治療方案，以推遲淋巴瘤復(fù)發(fā)難治時間，而對于中低危、低水平LDH 患者可應(yīng)用中醫(yī)藥維持治療，從而獲得有效延長PFS。上述結(jié)果對中藥天然成分抗非霍奇金淋巴瘤協(xié)調(diào)作用進行了有效補充［15］。

綜上所述，中藥對于持治療侵襲性淋巴瘤具有一定作用，而且在監(jiān)測安全性指標的前提下LDH、IPI 仍是影響侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤無進展生存期的重要因素。但本研究未對比中藥治療和西藥治療之間療效的差異，并且由于研究樣本量較小，隨訪時間較短，而且為回顧性考察，故需要進行大樣本、多中心、前瞻性、陽性對照的臨床研究來進一步證實中醫(yī)藥在維持治療侵襲性淋巴瘤中的作用，同時從分子標記物、基因水平進一步挖掘侵襲性淋巴瘤中醫(yī)藥適宜人群。