兒童耐多藥結(jié)核病發(fā)生的相關(guān)影響因素及其預(yù)測(cè)模型的建立

羅季，陳永剛，馬雅妮，李娜，喻明麗，陳潔，彭江麗，劉夢(mèng)醒

作者單位：1昆明市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 650000；2昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650000

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的慢性傳染病，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2020 年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，2019 年有1 000 萬(wàn)人患結(jié)核病，其中兒童占12%，中國(guó)結(jié)核病患病人數(shù)占全球總結(jié)核病病人的8.4%，位居全球第三，防治形式非常嚴(yán)峻［1］。兒童死于結(jié)核病是發(fā)展中國(guó)家兒童死亡的主要原因之一，特別是未治療的耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）占兒童死亡原因的22%［2］。MDR-TB 是結(jié)核病治療中的重大障礙，我國(guó)MDR-TB 病人占全部結(jié)核病的10.7%，其中兒童MDR-TB的抗結(jié)核治療仍缺乏有效藥物和治療指南［3］。且目前國(guó)內(nèi)關(guān)于兒童MDR-TB影響因素的研究較少，因此，加強(qiáng)兒童MDR-TB的防控具有重要臨床意義。本研究重點(diǎn)探究?jī)和疢DR-TB發(fā)生的相關(guān)影響因素，并構(gòu)建兒童MDR-TB 預(yù)測(cè)模型，旨在為臨床防治兒童MDR-TB提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來(lái)源通過(guò)電子病歷系統(tǒng)，回顧性選取2010年3月1日至2022年2月28日昆明市第三人民醫(yī)院結(jié)核病病兒2 358 例，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，排除了1 508例病兒，本研究最終納入850例結(jié)核病病兒，其中男476 例，女374 例；年齡（12.00±2.48）歲，范圍為1～17 歲；初治MDR-TB 病兒36 例，發(fā)生率為5.65%（36/637），復(fù)治MDR-TB 病兒53 例，發(fā)生率為24.88%（53/213），總MDR-TB 病兒89 例，發(fā)生率為10.47%（89/850）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①參照國(guó)內(nèi)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［4］診斷為結(jié)核病；②年齡＜14 歲；③病兒近親屬已簽署抗結(jié)核治療同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①臨床資料不完整者；②神經(jīng)系統(tǒng)疾病病兒。

1.2 方法

1.2.1 相關(guān)定義（1）初治：指未進(jìn)行過(guò)抗結(jié)核治療者，或正在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療而未滿療程者，或不規(guī)則化療時(shí)間不足1個(gè)月者。（2）復(fù)治：初治失敗或復(fù)發(fā)需要再次治療者，或因用藥不合理或不規(guī)律導(dǎo)致抗結(jié)核治療時(shí)間＞1 個(gè)月者。（3）MDR-TB：病人結(jié)核分枝桿菌（MTB）體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，至少同時(shí)對(duì)利福平、異煙肼耐藥［5］。

1.2.2 調(diào)查方法采用我院自制的“結(jié)核病病兒調(diào)查問(wèn)卷”開展調(diào)查，由病兒父母填寫并回收問(wèn)卷。調(diào)查的內(nèi)容包括性別、年齡、獨(dú)生子女、發(fā)育遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙史、父母受教育程度、家庭收入、居住地、卡介苗接種、治療情況、感染播散性、結(jié)核感染部位、與結(jié)核病病人接觸、規(guī)范用藥、合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染［6］、合并乙型肝炎病毒（HBV）感染［7］、合并哮喘［8］。發(fā)育遲緩指兒童在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)速度放慢等異常現(xiàn)象，包括身材矮小、生長(zhǎng)速度緩慢、身體發(fā)育不均衡、智力發(fā)育落后等。營(yíng)養(yǎng)不良根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的Z評(píng)分法評(píng)估，Z評(píng)分＜-2 分判定為營(yíng)養(yǎng)不良［9］。吸煙史指每天抽煙≥1 支，且連續(xù)吸煙6 月以上。感染播散性，存在≥2 個(gè)不連續(xù)部位的感染，即可判定為有感染播散性［10］。

1.2.3 觀察指標(biāo)（1）統(tǒng)計(jì)MDR-TB 發(fā)生情況。（2）MDR-TB病兒與非MDR-TB病兒的臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用SPSS 22.0 軟件。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料統(tǒng)計(jì)值以U表示，采用Ridit 檢驗(yàn)。計(jì)量資料以描述，采用t檢驗(yàn)。通過(guò)logistic 多因素回歸模型分析兒童MDR-TB 發(fā)生的相關(guān)影響因素。采用rms 程序包構(gòu)建MDR-TB 發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型，采用caret程序包進(jìn)行Bootstrap 法內(nèi)部驗(yàn)證，采用rms 程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），C-index≥0.7 的模型即具有較好的預(yù)測(cè)區(qū)分度，采用ROCR 及rms 程序包作受試者操作特征曲線（ROC 曲線），驗(yàn)證模型的區(qū)分度，繪制校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證模型的校準(zhǔn)度，以及繪制臨床決策曲線（DCA）評(píng)價(jià)模型的臨床效用。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MDR-TB 病兒與非MDR-TB 病兒的臨床資料比較MDR-TB 病兒年齡、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結(jié)核病病人接觸、規(guī)范用藥、合并HIV感染、合并HBV感染、合并哮喘與非MDR-TB病兒比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 非MDR-TB病兒與MDR-TB病兒的臨床資料比較

2.2 兒童MDR-TB 發(fā)生的相關(guān)影響因素分析以兒童MDR-TB 為因變量，表1 中P＜0.05 指標(biāo)為自變量，包括年齡、營(yíng)養(yǎng)不良、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結(jié)核病病人接觸、規(guī)范用藥、合并HIV 感染、合并HBV 感染、合并哮喘（賦值情況見表2），納入logistic 多因素回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結(jié)核病病人接觸、規(guī)范用藥、合并HIV 感染、合并HBV 感染均為兒童MDR-TB發(fā)生的影響因素（P＜0.05），見表3。

表2 結(jié)核病病兒850例MDR-TB發(fā)生的相關(guān)影響因素分析自變量賦值

表3 結(jié)核病病兒850例MDR-TB發(fā)生的相關(guān)影響因素分析

2.3 兒童MDR-TB 列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建基于logistic分析獲取的相關(guān)因素構(gòu)建兒童MDR-TB列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖1，列線圖預(yù)測(cè)模型解讀：隨機(jī)選取1 例病兒，年齡10 對(duì)應(yīng)評(píng)分54 分，有吸煙史對(duì)應(yīng)評(píng)分57分，依次描記治療情況、感染播散性、與結(jié)核病病人接觸、規(guī)范用藥、合并HIV 感染、合并HBV 感染情況對(duì)應(yīng)的分值，計(jì)算各項(xiàng)分值的總分值，描記出最終總分值與Risk 對(duì)應(yīng)的百分比，即為此病兒發(fā)生MDR-TB的概率。

圖1 結(jié)核病病兒850例耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.4 兒童MDR-TB 列線圖預(yù)測(cè)模型檢驗(yàn)?zāi)Ｐ万?yàn)證：（1）區(qū)分度：首先通過(guò)計(jì)算C-index 及ROC 的曲線下面積（AUC）驗(yàn)證模型的區(qū)分度，結(jié)果顯示，該模型的該預(yù)測(cè)模型C-index 為0.960，具有良好的區(qū)分度；采用ROC 分析發(fā)現(xiàn)，所構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型ROC曲線的AUC為0.96［95%CI：（0.94，0.98）］，校準(zhǔn)曲線與理想曲線擬合良好。（2）校準(zhǔn)度：列線圖模型預(yù)測(cè)MDR-TB 的校準(zhǔn)度良好，模型與實(shí)際觀測(cè)結(jié)果有較好的一致性，見圖2。（3）臨床應(yīng)用：繪制DCA 決策曲線評(píng)價(jià)模型的臨床效用，結(jié)果顯示，列線圖模型具有明顯的正向凈收益，該模型在預(yù)測(cè)MDR-TB方面擁有良好的臨床效用，見圖3。

圖2 結(jié)核病病兒850例耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型檢驗(yàn)

圖3 結(jié)核病病兒850例耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型臨床決策曲線（DCA）

3 討論

結(jié)核病是單一傳染性病原體導(dǎo)致死亡的最常見原因，規(guī)范有效的抗結(jié)核治療對(duì)控制病情進(jìn)展、改善病人生存質(zhì)量至關(guān)重要［11］。但抗結(jié)核藥物的廣泛濫用導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌出現(xiàn)耐藥性，特別是MDR-TB 出現(xiàn)明顯增加了抗結(jié)核治療難度，給結(jié)核病的徹底治愈帶來(lái)了極大困難［12］。研究顯示，我國(guó)兒童結(jié)核病耐藥現(xiàn)狀嚴(yán)峻，單耐藥結(jié)核病和MDR-TB發(fā)生率分別為27.1%、10.8%［13］。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，結(jié)核病病兒中MDR-TB 病兒占10.47%，與上述報(bào)道結(jié)果基本一致，進(jìn)一步說(shuō)明兒童MDR-TB 發(fā)生率較高，應(yīng)給予足夠重視。

本研究重點(diǎn)通過(guò)logistic 多因素回歸模型分析了兒童MDR-TB發(fā)生的影響因素，結(jié)果顯示，年齡是結(jié)核病病兒發(fā)生MDR-TB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡較大病兒的學(xué)習(xí)壓力相對(duì)較大，體育鍛煉時(shí)間減少，且多為住校生，在缺少家長(zhǎng)監(jiān)督的情況下常出現(xiàn)不規(guī)范用藥，導(dǎo)致抗結(jié)核治療療效減弱，更易發(fā)生耐藥情況，從而增加兒童MDR-TB 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但也有報(bào)道指出年齡并不是結(jié)核病病人耐藥的影響因素［14］。本研究結(jié)果與其存在一定差異，這可能與研究對(duì)象的不同有關(guān)，其研究對(duì)象為成年結(jié)核病病人，而本研究目標(biāo)群體是兒童結(jié)核病病人。樊麗超等［13］研究也指出年齡較大的結(jié)核病病兒發(fā)生MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究支持其結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，有吸煙史可將兒童MDR-TB 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高2.565倍。國(guó)內(nèi)張小洋等［15］研究指出，香煙煙霧中存在尼古丁等有害成分，可對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞造成損害，而肺泡巨噬細(xì)胞是結(jié)核分枝桿菌感染早期最重要的防御細(xì)胞，吸煙導(dǎo)致機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的防御能力減弱，不利于疾病的控制，從而增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外Ali MH 等［16］研究也指出吸煙是MDR-TB發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，本研究支持其結(jié)果。此外，學(xué)生吸煙多為聚集性行為，可增加結(jié)核病傳播風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)加強(qiáng)結(jié)核病病兒健康教育，積極說(shuō)明吸煙的危害性，應(yīng)禁止吸煙并盡量避免接觸二手煙。本研究結(jié)果中，復(fù)治結(jié)核病病兒發(fā)生MDR-TB 的風(fēng)險(xiǎn)是初治病兒的8.046 倍。原因考慮為復(fù)治病人存在用藥不規(guī)律、治療不徹底或藥品質(zhì)量差等不良因素，導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌耐藥性發(fā)生變化。王云霞等［17］、Wang P 等［18］開展的成人結(jié)核病研究中，均指出復(fù)治是MDR-TB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與結(jié)核病病人接觸也會(huì)增加兒童MDR-TB 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)榻Y(jié)核病病兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，易成為MDR-TB易感者，接觸結(jié)核病病人中可能存在MDR-TB，從而增加MDR-TB 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)范用藥是獨(dú)立保護(hù)因素，這是因?yàn)橐?guī)范用藥是保證抗結(jié)核治療的關(guān)鍵，病人擅自停藥或不規(guī)律用藥增加結(jié)核分枝桿菌耐藥性，從而增加治療難度。國(guó)外As'hab PP等［19］報(bào)道顯示，治療依從性是保證抗結(jié)核療效的關(guān)鍵因素，依從性差可導(dǎo)致MDR-TB 發(fā)生。本研究支持其結(jié)論。本研究還發(fā)現(xiàn)，存在感染播散性也會(huì)增加兒童MDR-TB 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其原因在于播散性結(jié)核已在感染部位大量增殖，導(dǎo)致多個(gè)部位感染，其病情較嚴(yán)重，治療難度高，導(dǎo)致治療周期延長(zhǎng)，從而增加MDR-TB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，合并HIV 感染、合并HBV感染均是兒童MDR-TB 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中HIV 感染對(duì)MDR-TB 的影響已有大量研究報(bào)道，如Francisco C 等［20］、Mukonzo J 等［21］研究顯示，HIV 感染可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能降低從而增加MDR-TB。HBV 感染對(duì)MDR-TB 的影響研究較少，其原因可能在于HBV 感染可導(dǎo)致肝功能損害，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致自然殺傷細(xì)胞活性降低，CD3+、CD4+/CD8+等免疫功能指標(biāo)水平下降，致使結(jié)核病灶吸收率和痰菌轉(zhuǎn)陰率降低［22］。因此合并HBV 感染最終會(huì)延長(zhǎng)抗結(jié)核治療周期，增加MDR-TB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究進(jìn)一步根據(jù)上述影響因素構(gòu)建了兒童MDR-TB 發(fā)生的列線圖預(yù)測(cè)模型，通過(guò)驗(yàn)證顯示該模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值基本一致，具有良好的區(qū)分度，其預(yù)測(cè)的AUC 為0.96，提示模型整體預(yù)測(cè)效能較高，可為臨床預(yù)測(cè)兒童MDR-TB 發(fā)生提供可靠依據(jù)，從而指導(dǎo)相關(guān)防控措施的制定和實(shí)施。

綜上可知，兒童MDR-TB的防控形勢(shì)嚴(yán)峻，病兒年齡、吸煙史、治療情況、感染播散性、與結(jié)核病病人接觸、合并HIV 感染、合并HBV 感染等均為MDRTB發(fā)生的影響因素，根據(jù)其構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型能較好預(yù)測(cè)結(jié)核病病兒發(fā)生MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)。