靶向腫瘤驅動基因的胃癌治療研究進展

吳世英，徐平龍，張 飛

1. 浙江工商大學食品與生物工程學院，浙江 杭州 310018

2. 浙江大學生命系統穩態與保護教育部重點實驗室 浙江省癌癥分子細胞生物學重點實驗室，浙江 杭州 310058

3. 浙江大學杭州國際科創中心智能醫藥研究所，浙江 杭州 311200

4. 浙江大學生命科學研究院，浙江 杭州 310058

5. 浙江大學癌癥研究院，浙江 杭州 310058

胃癌是一種多因素參與的復雜疾病，在疾病進程中具有顯著差異的基因表達譜。胃癌具有明顯的時空異質性：在空間異質性上，超30%的胃癌患者原發灶和新形成的轉移灶間基因表達譜存在顯著差異；在時間異質性上，同一患者在進行靶向治療前后的基因表達譜存在較大差異［3］。隨著生物信息學的發展和組學技術的應用，胃癌中一些關鍵驅動基因被逐步揭示。2012年的研究發現，約40%的胃癌患者中存在腫瘤驅動基因的擴增，如受體酪氨酸激酶EGFR、HER2、HER3、FGFR2、JAK2和MET基因的擴增，KRAS或NRAS基因的擴增，以及細胞周期介質和VEGF基因的擴增［4-5］。2014年，作為癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）計劃的一部分，研究利用六種分子平臺對全球不同地區295例胃癌患者的腫瘤標本數據進行無監督聚類分析，鑒定了EBV 感染型、微衛星不穩定型、染色體不穩定型和基因組穩定型等四種胃癌亞型［6］。隨后，亞洲癌癥研究小組（Asian Cancer Research Group）對來自韓國的300 份標本進行分析，也得出了類似結論［7］。EBV 感染型胃癌通常與DNA 甲基化的改變、PIK3CA突變、EBV 編碼的潛伏膜蛋白1 的表達相關［6，8］。微衛星不穩定型胃癌與錯配修復系統基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的缺陷相關［9］。染色體不穩定型胃癌通常伴隨著染色體水平變異、大片段缺失或重復、染色體重排等，其常見的驅動基因有P53、KRAS和HER2［10］。基因組穩定型胃癌缺乏染色體不穩定型和微衛星不穩定型胃癌的特征，但與CDH1、RHOA等基因突變關系密切［6］。近年來鑒定了一些新的胃癌驅動基因，比如ARID1A和NTRK［11-12］。值得注意的是，這些腫瘤驅動分子在一定程度上是可以被靶向調控的。因此，研究人員針對已鑒定的胃癌驅動基因開發了眾多靶向療法。目前，獲準胃癌治療的靶向療法主要有曲妥珠單抗（治療HER2 陽性患者的一線療法）和雷莫蘆單抗（抗腫瘤血管生成的二線療法）。本文總結了胃癌中的關鍵驅動基因及對應的靶向治療手段，分析了靶向藥物的臨床試驗和療效，為胃癌治療藥物的開發提供思路。

驅動胃癌發生發展的關鍵基因、靶向治療的原理和相關臨床試驗見附表1。

1 人表皮生長因子受體2

HER2（Neu或ERBB2）是EGFR家族的成員之一，編碼一種跨膜糖蛋白。EGFR 蛋白家族由EGFR、HER2、HER3 和HER4 組成。各成員結構相似，包含胞外結構域、跨膜結構域和胞內酪氨酸激酶結構域［13］。EGFR 家族成員一般可以通過結合其相應的配體發生二聚化，隨后激活其胞內酪氨酸激酶活性。不同于EGFR 家族其他成員，HER2 無相應配體，需要與同家族的EGFR 或HER3 形成異源二聚體來激活［14］，進而激活Ras/MAPK 和PI3K/Akt 通路，調控細胞的增殖和凋亡［15］。值得注意的是，HER2 的胞外結構域不存在活性和非活性構象之間的轉換，而是始終保持活化構象［16］。研究表明，HER2 是一種關鍵腫瘤驅動因子，在多種腫瘤類型中通過HER2基因位點的擴增來增加其蛋白水平［17］。這種蛋白的過度表達導致HER2異二聚體在細胞膜上的聚集和活性增強，進一步促進HER2的高效循環，從而在表皮生長因子的刺激下持續激活下游信號［17］。此外，HER2 能顯著抑制腫瘤免疫中的關鍵信號——核酸免疫識別信號［18］。據統計，約20%的胃癌患者中存在HER2 過表達［19］。鑒于靶向HER2 療法在HER2 陽性乳腺癌中展現的優越效果，在胃癌中探索靶向HER2 的治療方法具有較高的臨床價值。

針對HER2陽性晚期胃癌患者的靶向治療方法已經較為成熟。一項2010年開展的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，使用HER2 特異性抗體曲妥珠單抗對HER2陽性腫瘤患者具有顯著的療效［20］。在這項試驗中，入選患者必須為經FISH 檢測確認為HER2 擴增陽性者。隨后，這些患者被隨機分為兩組：一組接受化療（包括順鉑和氟嘧啶），另一組接受化療聯合曲妥珠單抗治療。試驗結果表明，使用聯合治療的患者中位總生存期明顯改善（分別為13.8 和11.1 個月），其中腫瘤組織IHC評分為3+或FISH 結果陽性且IHC 評分為2+的患者效果更顯著［20］。這項研究改革了HER2陽性胃癌的標準治療方法，引入了曲妥珠單抗與順鉑和氟嘧啶類藥物化療的聯合應用。另外，該研究在處理轉移性腫瘤中強調HER2陽性細胞檢測的必要性，HER2 陽性進一步被定義為IHC 評分3+或FISH結果陽性且IHC評分2+。

也有研究針對局部晚期可切除的HER2陽性胃癌的靶向療法進行臨床評估。在一項非隨機Ⅱ期臨床試驗中，研究人員檢測了聯合使用奧沙利鉑、卡培他濱和曲妥珠單抗治療的效果，該試驗達到了設定的主要終點：聯合用藥患者的18個月無病生存率超70%；也達到了其他次要終點目標：如9.6%的完全反應率和51%的病理陰性結節反應，這顯示了聯合治療的適度活性［21］。一項提前結束的隨機Ⅱ期臨床試驗評估了HER2雙抗體曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯合標準化療的效果［22］。結果顯示，與標準化療比較，聯合雙抗體顯著提高了患者病理完全反應率（分別為12%和35%）和陰性結節比例（分別為39%和68%）。盡管藥物不良反應增加，但不影響后續的胃癌手術切除以及術后并發癥。一項正在進行的Ⅲ期臨床試驗（NCT02205047）將胃癌患者隨機分配接受化療，化療聯合曲妥珠單抗，或化療、曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療，將明確HER2 靶向療法在圍手術期的價值。

針對胃癌的異質性和HER2靶向療法的耐藥性等挑戰，研究人員嘗試開發新型抗體藥物偶聯物和更強效的HER2 抗體。德喜曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）由曲妥珠單抗、四肽連接體和拓撲異構酶I抑制劑組成。這種藥物能夠破壞靶細胞周圍的細胞，甚至是那些HER2 陰性細胞，表現出明顯的旁觀者效應。一項針對曾接受過曲妥珠單抗或其他二線治療后病情進展患者的Ⅱ期臨床試驗評估了德喜曲妥珠單抗的療效［23］，結果達到了總反應率的主要目標（化療和聯合用藥分別為14%和51%）。目前，在二線治療中，評估德喜曲妥珠單抗或紫杉醇-雷莫蘆單抗的臨床試驗（NCT04704934）正在進行中。馬吉妥昔單抗（margetuximab）是一種高親和力的HER2抗體。一項納入66 例HER2 陽性乳腺癌或胃癌患者的Ⅰ期臨床試驗顯示馬吉妥昔單抗具有良好的活性，總控制率為62%，其中50%患者的病情保持穩定，而12%患者出現了部分反應［24］。圖卡替尼（tucatinib）是一種新型HER2 小分子抑制劑，能結合在HER2的ATP口袋。目前，一項正在進行的Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗（NCT04499924）旨在二線治療中評估紫杉醇聯用雷莫蘆單抗的基礎上聯合圖卡替尼、曲妥珠單抗的效果。此外，一項探索使用能同時抑制HER2 胞外結構域2 和4 的雙特異性抗體——澤尼達妥單抗（zanidatamab）效果的臨床試驗也在進行中（NCT05152147）。

2 血管內皮生長因子

VEGF 最初被認為是一種內皮細胞特異性有絲分裂原，在生理和病理環境中都具有誘導血管生成的能力［25］。隨后又發現了多個類似的家族成員，研究人員將最早發現的VEGF稱為VEGFA，其他成員分別命名為VEGFB、VEGFC、VEGFD 和胎盤生長因子。這些生長因子在表達模式、受體特異性以及生物功能方面都存在一定的差異性［26］。VEGF 通過結合其受體來傳遞信號，其受體包括VEGFR1（又稱FLT1）、VEGFR2（又稱FLK1 和KDR）和VEGFR3（又稱FLT4）［27］。這些受體主要在內皮細胞和腫瘤細胞中表達，并且其在腫瘤中的表達水平與疾病進程相關。血管生成是一個復雜的過程，涉及多種變化以及微環境成分的協同作用。VEGF 在這一過程中發揮著根本性的作用。首先，內皮細胞連接松動，同時產生一氧化氮，促進血管通透性增加和血管擴張［28］。然后，VEGF 誘導包括基質金屬蛋白酶在內的多種蛋白酶的表達，從而溶解血管周圍的細胞外基質［29］。最后，VEGF 將內皮祖細胞和其他骨髓衍生細胞招募到新血管形成的部位［30］。同時，VEGF 在多種疾病尤其是在癌癥中發揮關鍵作用。腫瘤細胞通常過度表達VEGF，促進內部血管的生長，從而為腫瘤的生存提供足夠的營養和氧。因此，治療癌癥和其他疾病的抗血管生成策略的開發主要集中在VEGF及其相關信號通路上。

抽取2016年1月—2017年1月該院臨床檢驗520例患者作為研究對象,男性患者280例,女性患者240例,年齡18~76歲,平均年齡(50.4±1.8)歲,所有患者共進行臨床檢驗862次,其中,血液分析檢驗262次,生化檢驗150次,尿沉渣檢驗300次,大便檢驗150次。

胃癌組織中的VEGF 水平通常較高，促血管生成細胞因子的分泌也較多。然而在臨床實踐中，抗血管生成療法的應用效果卻存在差異。雷莫蘆單抗是一種人源化的VEGFR2 單克隆抗體，在二線治療中，單獨使用雷莫蘆單抗的療效明顯優于安慰劑［31］。進一步研究發現，雷莫蘆單抗和紫杉醇聯合治療的胃癌患者的總生存期較單獨化療患者延長［32］。目前，雷莫蘆單抗聯合紫杉醇已成為新的標準治療手段。此外，一項聯合使用雷莫蘆單抗和圖沙米單抗（tusamitamab）、拉弗坦辛（ravtansine，一種由抗癌胚抗原相關細胞黏附分子5 與細胞毒性藥物結合而成的免疫結合劑）的研究將進一步評估靶向VEGF 的療效（NCT05071053）。阿帕替尼（apatinib）是一種靶向VEGFR2的小分子抑制劑，國內一項納入267例胃癌患者的臨床試驗結果顯示阿帕替尼明顯改善了患者的總生存期［33］。

盡管抑制血管生成在腫瘤二線及以上的治療中表現出一定的效果，但在一線治療中效果不理想。在未經篩選的胃癌患者的一線化療中，雷莫蘆單抗［34］和貝伐單抗［35］均未顯示出足夠的治療活性。在一項針對180例隨機分配的患者開展的Ⅱ期臨床試驗中評估了化療與化療聯合雷莫蘆單抗對局部晚期胃癌患者的治療效果，初步結果顯示接受聯合雷莫蘆單抗治療患者經手術切除的腫瘤復發率下降，尤其是在較大腫瘤患者的治療中效果更為顯著［36］。因此，未來應嘗試在特定胃癌患者群體中開展抑制血管生成的治療研究。

3 成纖維細胞生長因子受體2

FGFR家族包含FGFR1~4四個受體酪氨酸激酶［37］。FGFR1~4具有相似的結構，主要由胞外配體結構域、跨膜結構域和胞內酪氨酸激酶結構域組成。FGFR 家族成員定位于細胞膜上，與其配體結合后發生二聚化導致構象轉變，從而激活胞內激酶結構域，進而招募FGFR 底物2、生長因子受體結合蛋白2 和SOS 信號分子，促進下游RAS和MAPK 通路的激活［38］。此外，FGFR 也能激活PI3K/Akt 和STAT3 信號通路［37］。FGFR 在器官發育和疾病進程中發揮作用，調控細胞的增殖、遷移和存活，促進血管生成和傷口愈合等生理過程。有統計數據顯示，胃癌患者中FGFR2基因擴增的發生率為2%~9%，具體取決于患者群體的臨床特征和檢測擴增的方法［4，39］。在一項基于6667份晚期胃癌患者腫瘤組織標本的基因組圖譜研究中，269 份存在FGFR2基因變異（占總標本的4%）。這些基因變異中，最常見的類型是基因擴增（71.7%），其次是基因突變（13.4%）、易位（8.6%）以及同時發生多種改變（6.3%）［40］。胃癌中FGFR2基因變異通常會導致FGFR2 蛋白的過度表達和FGFR2 信號的組成性激活，進而促進腫瘤細胞的增殖。臨床研究表明，胃癌中FGFR2的過表達通常伴隨著更強的腫瘤侵襲性，如更高分級的腫瘤分期、淋巴結和遠端轉移，導致患者較差的預后［41］。因此，在FGFR2過表達的胃癌患者中靶向調控FGFR2具有重要的臨床意義。

貝馬利珠單抗（bemarituzumab）是一種人源化的FGFR2b 單克隆抗體，具有抑制FGFR2b 與配體結合的能力，并介導抗體依賴的細胞毒性效應［42］。一項Ⅱ期臨床試驗比較了標準化療與化療聯合貝馬利珠單抗的療效，結果顯示聯合用藥顯著改善FGFR2b高表達胃癌患者的無進展生存期和總生存期，其中化療組和聯合貝馬利珠單抗組的總生存期分別為11.1 和25.4 個月；貝馬利珠單抗治療的效果與FGFR2b陽性染色程度之間存在明顯的正相關［43］。德拉贊替尼（derazantinib）是一種可口服的FGFR1、FGFR2和FGFR3酪氨酸激酶抑制劑。目前，一項正在進行的Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗針對HER2 陰性且FGFR2基因變異（FGFR2基因易位、FGFR2基因擴增或FGFR1、FGFR2和FGFR3基因突變）胃癌患者，評估德拉贊替尼單藥治療或聯用紫杉醇、雷莫蘆單抗或阿替珠單抗（atezolizumab）的治療效果（NCT04604132）。

4 緊密連接蛋白18.2

CLDN 是細胞間緊密連接的主要組成部分之一，在多層上皮細胞中發揮關鍵的作用，維持細胞層次結構的完整性，調節細胞之間物質的通過。其家族包含27個跨膜蛋白［44］，根據序列的不同，可分為經典型和非經典型。經典型包括CLDN1~10、CLDN14、CLDN15、CLDN17和CLDN19，非經典型包括CLDN11~13、CLDN16、CLDN18 和CLDN20~24［45］。CLDN 的相對分子量為20 000~34 000，由細胞質的氨基端區域、兩個胞外環狀結構、四個跨膜結構域和細胞質的羧基端尾部組成［46］。CLDN18 蛋白具有CLDN18.1 和CLDN18.2兩個剪接變體［47］。其中，CLDN18.1 特異性表達在正常和癌變的肺組織中，CLDN18.2 在正常胃組織以及胃癌、胰腺癌、食管癌和肺癌組織中表達。在正常生理狀態下，胃黏膜細胞中的CLDN18.2 被包裹在緊密連接相關的超分子復合物中，其表位幾乎不能被抗體識別［48］。然而，當正常組織癌變后會喪失細胞極性，CLDN18.2 的表位會暴露出來，從而被抗體結合。同時，CLDN18.2 在胃癌轉移過程中發揮重要作用［47］。CLDN18.2可作為腫瘤治療性抗體的靶點［49］。

佐妥昔單抗（zolbetuximab）是針對CLDN18.2開發的一種重組IgG1抗體。在一項CLDN18.2陽性胃癌患者的隨機Ⅱ期臨床試驗中，佐妥昔單抗聯合化療可顯著延長患者的無進展生存期和總生存期，且與CLDN18.2 的表達水平呈顯著正相關［50］。目前，評估一線化療中添加佐妥昔單抗對CLDN18.2 高表達患者治療效果的兩項Ⅲ期臨床試驗正在進行中［51-52］。此外，一些靶向CLDN18.2的新型藥物也正在研發和測試中。例如，一項針對曾接受過治療的消化系統癌癥患者的Ⅰ期臨床試驗中期分析報告顯示，使用靶向CLDN18.2的嵌合抗原受體T細胞CT041對患者病情具有積極作用［53］。此外，一種能將腫瘤細胞和CD3+T細胞相連接的雙特異性T細胞銜接抗體也在開發中（NCT04260191）。綜上所述，靶向CLDN18.2的相關臨床試驗仍處于早期探索階段，其治療效果值得期待。

5 間質上皮細胞轉化因子

MET 也稱肝細胞生長因子受體，是一種受體酪氨酸激酶，在胚胎發育、組織再生、機體穩態和傷口愈合等過程中發揮重要作用［54］。MET 由一個胞外α亞基（相對分子量為50 000）和一個單次跨膜β 亞基（相對分子量為145 000）組成。MET的經典激活方式是與其配體肝細胞生長因子結合，進而發生MET自磷酸化并激活下游信號。此外，MET 也可以不依賴于肝細胞生長因子的方式激活，即所謂的非經典激活。例如，在肝細胞癌中，脫-γ-羧基凝血酶原可通過MET-JAK1-STAT3信號轉導引起MET的自身磷酸化，從而誘導細胞增殖［55］。早期基于11個胃細胞系的研究發現，大多數彌漫型胃癌的7 號染色體上存在MET基因擴增，這與胃癌較差的預后相關［56］。一項納入154 例胃癌患者的研究發現，約有18%癌癥組織MET染色陽性，并且晚期胃癌中MET的表達更為普遍［57］。信使RNA測序結果顯示，30%患者MET外顯子的替代剪接事件會導致MET 的過表達［6］。一項對包含2258 例胃癌患者的16 項研究進行綜合分析的論文中，研究人員發現MET過表達與胃癌患者較差的存活率相關［58］。因此，MET 是潛在的胃癌驅動因素，值得進一步開發靶向MET的胃癌治療方法。

近年來，研究者針對MET 和肝細胞生長因子分別開發了單克隆抗體——奧那妥組單抗（onartuzumab）和利妥木單抗（rilotumumab）。兩項大型隨機Ⅲ期臨床試驗結果表明，這兩種單抗均不能改善患者的總生存期［59-60］。其中一項試驗是在化療的基礎上聯用奧那妥組單抗，雖然腫瘤細胞IHC 染色超過50%且評分為2+或3+的MET高表達患者存活率有所提高，但其客觀緩解率并無改善。目前，靶向MET的策略具有一定的挑戰性，還需要開發安全高效的新藥物，并進行充分的臨床研究。

6 富含AT的相互作用結構域蛋白1A

ARID1A 又稱BAF250a，是染色質重塑復合物（SWI/SNF）的一個重要亞基。染色質重塑復合物能調控DNA 聚合酶、轉錄因子和DNA 損傷修復等蛋白對基因的可及性［61］。ARID1A 的相對分子量為240 000，主要定位于細胞核中。ARID1A的氨基端包含一個ARID 結構域，可與富含AT 的DNA 序列結合，并引導染色質重塑復合物到達這些DNA 位置。ARID1A 的羧基端包含三個富含亮氨酸的LXXLL序列，形成一個糖皮質激素受體結合結構域。ARID1A 通過結合糖皮質激素受體等核轉錄因子啟動并促進轉錄活動。此外，ARID1A 的氨基端含有一個LXXLL 序列，羧基端含有一個HIC1 結合域。ARID1A 可直接定位到靶基因，通過與其他蛋白的互作調節細胞中的基因轉錄，直接控制癌癥相關基因的表達，或通過調節組蛋白修飾酶的招募或活性間接控制癌癥相關基因的表達［62］。正常情況下ARID1A很少發生突變，突變率在胃上皮腸化生標本中不到2%［63］，但在胃癌標本中高達8%~27%［6，64-67］。值得注意的是，ARID1A突變通常會導致ARID1A 蛋白表達的缺失，并且ARID1A突變在不同胃癌亞型中存在差異。一項對109例胃癌患者進行的全外顯子組測序分析研究發現，微衛星不穩定組、微衛星穩定且EBV 陽性組和微衛星穩定且EBV 陰性組的ARID1A突變率分別為78%（18/23）、47%（7/15）和10%（7/71）［64］。后續幾項研究結果與其一致，即ARID1A突變主要發生在EBV 感染和微衛星不穩定的胃癌亞型中［7，68］。并且，目前認為ARID1A突變具有促進胃癌發生的作用。

當ARID1A 失去正常功能時，DNA 損傷修復不能有效進行，癌細胞會對靶向修復途徑的治療藥物更加敏感，如多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑。因此，靶向ARID1A 的療法通常是采用合成致死的策略，即在ARID1A缺失或突變患者中使用DNA 損傷響應、免疫檢查點等抑制劑。目前，尚未在胃癌患者中開展靶向ARID1A 的臨床試驗。一項臨床前研究揭示了ARID1A缺失導致mTOR 信號激活的機制，并提出了使用mTOR 抑制劑來靶向治療ARID1A 缺陷的新療法［67］。同時，EZH2 抑制劑能夠以劑量依賴的方式降低ARID1A 缺陷胃癌細胞的活力，表明其在這一患者群體中具有潛在的靶向治療效果［69］。基于部分臨床前研究的實驗結果，靶向ARID1A 的胃癌治療策略值得在臨床試驗中進一步探究。

7 KRAS和神經營養因子受體酪氨酸激酶

RAS基因在所有癌癥中的突變率高達21%，RAS有三種異構體，即KRAS、HRAS和NRAS［6，70-71］，錯義突變最常見于KRAS（85%），而NRAS（12%）和HRAS（3%）則較少［72］。三種異構體均編碼相對分子量為21 000 的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，在GTP 和GDP 結合狀態之間循環。這種二元切換受鳥嘌呤核苷酸交換因子和GTP 酶激活蛋白的調控。在無上游刺激的情況下，RAS 蛋白因其固有的GTP 酶活性而保持GDP 結合狀態，無法參與下游信號轉導。當上游受體激活時，鳥嘌呤核苷酸交換因子會促進GDP 轉變為GTP。GTP 結合的RAS 在開關Ⅰ和Ⅱ區域發生構象變化，從而招募各種下游效應分子，激活RAF-MEK-ERK、PI3K-Akt-mTOR 和其他非經典下游信號。神經纖維瘤蛋白1 等GTP 酶激活蛋白可刺激GTP 水解，使RAS 恢復到非活性狀態［73］。KRAS 核苷酸結合位點周圍的第12、13 和61 位密碼子容易發生突變，其中G12 的突變頻率最高。這些突變通常會導致下游信號通路的過度激活，從而導致癌癥的一系列生物學行為［74］。盡管靶向KRAS的治療方法已經研究了數十年，但直接抑制KRAS 的藥物療效均不理想。目前靶向KRAS的治療策略主要是采用靶向KRAS 下游信號通路的策略，如靶向MEK、PI3K-AKT 和mTOR 等關鍵蛋白，這些療法由于種類較多且目前在胃癌患者中的治療效果有限，本文不做過多介紹。

NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3基因，分別編碼TRKA、TRKB 和TRKC 三種蛋白，這些蛋白通常在神經細胞中表達。三種TRK 蛋白的結構具有高度的同源性，均由胞外結構域、跨膜結構域和胞內結構域構成［75］。NTRK基因融合即NTRK基因家族成員與另一個不相關的基因融合在一起，產生的TRK 融合蛋白將處于持續激活狀態，引發持續的下游信號級聯反應，驅動腫瘤的生長和擴散［76］。NTRK融合最初發現于結腸直腸癌和甲狀腺乳頭狀癌，后來在成人和兒童患者的多種腫瘤類型中均發現了NTRK融合［77］。雖然NTRK融合在多種類型腫瘤中比例較高，但在胃癌中較少出現，2020年報道第一例ATP1BNTRK1融合胃癌病例［12］。2023年，國內進行的一項研究在491例胃癌患者中發現2例NTRK融合患者，分別是TPM3-NTRK1和NTRK2-SMCHD1［78］。關于NTRK融合在胃癌中的研究目前還在處于起步階段，需要更多資料積累。

8 結 語

化療、放療和免疫治療都是胃癌治療中的重要手段，在部分胃癌患者中，靶向胃癌驅動基因的治療已被證實為更安全和有效的治療方式。HER2陽性胃癌患者的靶向治療手段較為成熟，其中曲妥珠單抗已經用于一線療法，而靶向VEGF的雷莫蘆單抗則已用于二線治療。相較于化療、放療和免疫治療，靶向治療能夠更精確地作用于腫瘤細胞的特異性靶標，從而實現更高的殺傷效率和更小的毒副作用。此外，靶向治療藥物具有更強的特異性，可以減少耐藥性的發生。不同于免疫治療，靶向治療對腫瘤的免疫原性和患者自身免疫系統的依賴性較低，具有更廣泛的適用性。盡管如此，靶向療法也面臨著諸多挑戰和局限：①胃癌的高度異質性導致關鍵胃癌驅動基因的鑒定較為困難，進而限制了可選靶標基因數；②某些靶向腫瘤驅動基因的治療策略在臨床試驗中未能達到預期效果，如靶向MET療法在臨床試驗中表現不理想，增加了新靶向療法的開發難度；③已有靶向胃癌治療手段相對匱乏，并且有些療法如靶向HER2 療法面臨著臨床耐藥性問題，靶向VEGF 的雷莫蘆單抗在胃癌一線療法中無明顯效果。

未來，聯合應用多種治療手段將成為胃癌治療的重要趨勢。聯合應用靶向治療、化療、免疫治療和放療可以在胃癌治療中發揮協同效應，提高整體療效。化療和放療可以幫助縮小腫瘤體積，使靶向治療更容易接觸到癌細胞，有助于提高靶向治療的有效性。放療結合免疫治療可以同時實現局部控制和全身免疫響應。聯合應用可以同時作用于多個治療靶點，通過不同的作用機制相互協調，增強整體治療效果，并降低耐藥性。不同患者對不同治療方法的反應可能存在差異，聯合應用可以提高整體治療反應率，增加患者獲益的可能性。隨著生物分子學和大規模測序技術的不斷發展，會更深入地揭示胃癌發生發展的時空轉錄組學特征。這將有助于發現新的特異性治療靶標，為胃癌的精準治療提供有力支持。同時，考慮到腫瘤存在明顯的空間和時間上的異質性，臨床上需要整體把握每例胃癌患者的疾病進展和分子特征變化，制訂個體化的精準治療策略。通過綜合運用手術、化療、靶向治療及免疫治療等多種手段，胃癌患者的生存情況和生活質量有望顯著改善，從而為這一致命疾病的治療帶來新的希望。

本文附表見電子版。

志謝研究得到國家自然科學基金（32001667, 31725017,31830052）、國家重點研發計劃（2021YFA1301401）、浙江省自然科學基金（LY22C200012, LQ22C070001, LQ22H19 0003）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (32001667,31725017, 31830052), National Key R&D Program of China(2021YFA1301401), and Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LY22C200012, LQ22C070001, LQ22H 190003)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2024. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)