PD-1單抗治療一例dMMR/MSI-H/TMB-H型結腸癌伴顱內轉移瘤患者臨床完全緩解

項 濤，張航瑜，方維佳，陳文斌

1. 浙江大學醫學院附屬第一醫院結直腸外科，浙江 杭州 310003

2. 浙江大學醫學院附屬第一醫院腫瘤內科，浙江 杭州 310003

顱內轉移一般發生在癌癥的終末期。腸癌患者發生顱內轉移的比例為0.06%~4.00%［1］，但由于顱內轉移前期無典型臨床表現，其發生率可能被低估。隨著腸癌患者生存期的延長和影像診斷技術的進步，顱內轉移的發生率有逐年升高的趨勢［2］。文獻報道大多數腸癌顱內轉移是異時性出現，并且常伴有肺轉移和肝轉移［1］。腸癌顱內轉移患者預后不良，中位生存期僅為3~6個月［3-4］。

顱內轉移患者通常采用綜合治療策略，包括手術、放療、化療、靶向治療和免疫治療等［5］。其中，臨床上最常使用的是化療，但由于血腦屏障的存在，化療效果十分有限［6］。因此，人們對新的方法如免疫治療寄予厚望。免疫治療在黑色素瘤患者和非小細胞肺癌患者的腦轉移中顯示出良好療效，并且安全性可控［7］。由于免疫檢查點抑制劑一般不能穿過血腦屏障，因此對顱內病變的治療需要考慮免疫細胞如何通過受損區域的血腦屏障，并且需要重塑免疫系統［8］。此外，Zang等［9］報道腦轉移灶的微環境與肝、肺等其他靶器官的微環境存在明顯差異，顱內轉移灶的細胞外基質中富含腱糖蛋白、層粘連蛋白等蛋白質和硫酸乙酰肝素、透明質酸等聚糖。Sun 等［10］報道顱內轉移灶也與原發腫瘤部位的分子譜表達區別甚大，前者同源重組缺陷和錯配修復缺陷的突變比例更高。Roussille等［11］報道腸癌顱內轉移患者具有豐富的T 淋巴細胞浸潤，并且PD-L1 在腫瘤間質細胞上過度表達。這些結果提示對腸癌顱內轉移患者進行免疫治療值得探索。本文回顧性分析一例采用PD-1 單抗治療取得了良好療效的dMMR/MSI-H/TMB-H 型腸癌顱內轉移患者資料，以供同行參考。本研究方案通過浙江大學醫學院附屬第一醫院倫理委員會審查［2023 倫審研第（0927）號］，并獲得患者知情同意。

1 臨床資料

1.1 病歷摘要

患者男性，70 歲，因“間斷性右上腹疼痛2 周”于2021年4月12日在浙江大學醫學院附屬第一醫院就診。入院時患者體溫36.6 ℃，脈搏64 次/min，呼吸20 次/min，血壓128 mmHg/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高165 cm，體重67 kg，體質指數24.6 kg/m2，一般體力狀況ECOG評分1分。患者兩周前無明顯誘因下出現右上腹疼痛，間斷性發作，休息后緩解，在外院行全腹增強CT 發現升結腸占位病變，本院進一步腸鏡檢查發現升結腸近肝曲見菜花環狀腫塊，占腸腔一周（圖1A），活體組織病理學檢查提示中分化腺癌（圖1B）。入院后肺部平掃CT 檢查發現兩肺小結節，右側胸膜增厚，主動脈和冠狀動脈鈣化灶。腫瘤標志物CEA為26.4 ng/mL，血常規、肝功能等檢查未見明顯異常。患者既往有高血壓病史20年，平素口服纈沙坦氫氯噻嗪片每日1 片，血壓控制尚可。

圖1 本例患者術前腸鏡檢查及病灶活體組織病理學檢查結果Figure 1 Preoperative colonoscopy and histopathological examination of the patient

1.2 診斷、治療及轉歸

綜合患者臨床表現及各項檢查結果，臨床診斷為ⅡA 期升結腸癌（cT3N0MO），入院診治過程見圖2。排除手術禁忌后于2021年4月20日行經腹腔鏡右半結腸癌根治術和腸粘連松解術。術后病理學檢查結果提示隆起型中-低分化腺癌，腫瘤大小約14 cm×8 cm×4 cm，浸潤深度達漿膜下層，有脈管瘤栓及神經侵犯，腸周淋巴結總共27 枚，其中1 枚見癌轉移，免疫組織化學檢查結果為MSH2 陽性、MSH6 陽性、MLH1 陰性、PMS2陰性。根據美國癌癥聯合委員會TNM 分類系統，最終確定腫瘤分期為ⅢB 期（pT3N1M0）。患者接受了四個周期的XELOX 方案輔助化療（每三周一次）：第1 天，靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2，第1~14 天，每日兩次口服卡培他濱1000 mg/m2。化療過程順利進行，無不可耐受的治療相關不良反應。

圖2 本例結腸癌腦轉移患者診斷和治療時間軸Figure 2 Diagnosis and treatment timeline of the patient

2022年4月患者出現記憶減退，主要為近事記憶下降，計算力下降，無頭暈頭痛，無視物模糊，無惡心嘔吐等不適。頭顱MRI 顯示左側顳葉有一個直徑為2.8 cm×2.5 cm 的孤立性圓形病變，并在其周圍形成T1和T2信號腦水腫帶（圖3A、B）。腫瘤標志物檢測CEA 為8.2 ng/mL，其余檢查無殊，未見其他部位復發征象。排除禁忌后于2022年7月11日行幕上深部胼胝體腫瘤切除術，術中見左側顳葉灰紅色腫瘤，血供豐富，邊界尚清，術中病灶活體組織病理學檢查提示腸癌轉移灶，顯微鏡下全切腫瘤。術后病理學檢查結果為左側顳葉腸型腺癌伴壞死，免疫組織化學檢查結果為MSH2 陽性，MSH6 陰性，MLH1 陰性，PMS2陰性。結合病史、形態學及免疫組織化學檢查，符合腸癌轉移特點（圖3C）。術后復查無腫瘤殘余，2022年8月，該患者再次接受了四個周期的奧沙利鉑聯合卡培他濱（XELOX）方案輔助化療，治療結束后密切隨訪。

圖3 本例患者頭顱MRI檢查及腦轉移灶活體組織病理學檢查結果Figure 3 Head MRI scan and histopathological examination results

2022年11月20日患者常規復查頭顱MRI 顯示：左顳葉腫瘤切除術后改變，術區明顯強化，鄰近左側額顳部腦膜及顱骨明顯強化。幕上腦室擴大，輕度腦積水，考慮腫瘤復發（圖4A~C）。隨后全身PET-CT 檢查證實了這一結果，同時腫瘤標志物CEA升高至19 ng/mL（圖5）。患者接受了全套基因檢測，結果顯示BRAF、KRAS和NRAS基因型為野生型，MSI-H 并伴有TMB-H，腫瘤突變負荷為77.7 muts/Mb。患者于2022年11月25日開始每三周靜脈注射PD-1 單克隆抗體（帕博利珠單抗）200 mg。經過四個周期的免疫治療，復查頭顱MRI 顯示腫瘤消退，達到了臨床完全緩解（圖4D~F），全腹增強CT 提示結腸術后改變，腹腔未見腫瘤復發。免疫治療每三周規律進行，無減量延期，至今已完成了16個周期。患者在免疫治療期間無乏力、食欲不佳、體重減輕等不良反應，僅出現1~2 級皮疹，常見不良反應事件評價標準分級為1 級。2023年7月1日患者出現右上腹痛，考慮慢性膽囊炎發作，予熊去氧膽酸膠囊保守治療后腹痛癥狀，緩解。治療期間定期復查患者CEA 水平逐步下降，在免疫治療第10 個周期后恢復至正常（圖5），隨訪至2023年10月患者腫瘤未見復發。

圖4 患者免疫治療前后頭顱MRI變化Figure 4 MRI images before and after immunotherapy

圖5 患者治療期間血清癌胚抗原水平變化Figure 5 Changes of serum carcinoembryonic antigen levels during the treatment

2 討 論

本文資料系一例罕見 的 dMMR/MSI-H/TMB-H型腸癌合并腦實質病變的病例。dMMR 是指參與DNA 核苷酸配對錯誤糾正的四種酶（MLH1、PMS2、MSH2 或MSH6）中至少有一種缺失，導致癌細胞基因組中積累了成百上千個單核苷酸變異以及小的DNA片段的插入或缺失。這種高度突變的基因組可能導致突變相關新抗原的形成，而這些新抗原可以被免疫系統識別為外來抗原［12］。Sun 等［10］對23 例結直腸癌患者的原發性和轉移性腦腫瘤進行了全外顯子組測序，發現這些顱內轉移灶富含DNA 損傷修復缺陷的突變特征，這表明廣泛的DNA 損傷可能有利于顱內轉移的建立。然而，dMMR原發性結直腸癌患者的顱內轉移率似乎并不高，已有研究表明，dMMR 結直腸癌的腦轉移風險有降低的趨勢［13］。因此，目前對于結直腸癌的dMMR 狀態是否導致了顱內轉移的發展尚無定論。本文病例原發病灶及顱內轉移病灶免疫組化檢測均提示為錯配修復缺陷，且原發結腸腫瘤病灶高通量測序結果提示其為TMB-H（腫瘤突變負荷為77.7 muts/Mb），遺憾的是未能對其腦轉移病灶進行重復測序，因此無法將原發病灶與顱內轉移病灶的突變情況進行對比。

顱內轉移在腸癌中的發生率較低，但預后極差，顱內轉移的出現是結直腸癌終末期的一種表現［14］。由于藥物難以穿透血腦屏障，顱內轉移對傳統全身系統治療（化療及靶向治療）反應欠佳［15］。隨著免疫治療的出現，顱內轉移患者迎來了新的希望。一項針對10 例接受PD-1 單克隆抗體（帕博利珠單抗）治療的高級別膠質瘤患者的小型研究表明，盡管帕博利珠單抗在腦脊液中的濃度只有血清的9/1000，免疫治療仍然表現出積極的抗腫瘤作用，從這些患者的腦脊液中分離的T淋巴細胞顯示出了顯著的PD-1阻斷效應，治療前后T淋巴細胞表面PD-1從39.3%降至3.8%［16］。此外，另一項研究也提示，盡管顱內轉移組織缺乏樹突狀細胞的抗原提呈作用，但中樞神經系統腫瘤中可以表達FMS 樣酪氨酸激酶3 配體，可以分化和募集樹突狀細胞來增強中樞神經系統內的免疫反應。盡管這些研究均非腸癌顱內轉移病例，但提示腸癌顱內轉移可能從免疫治療中獲益［17］。在KEYNOTE 177研究中，帕博利珠單抗一線治療MSI-H 患者的客觀緩解率為43%［18］，相比化療組的中位生存時間36.7 個月，免疫治療組在該研究隨訪的44.5 個月后患者依然處于持續的生存狀態［19］。基于KEYNOTE-158 的免疫治療也被美國食品藥品監督管理局批準用于TMB-H腫瘤［20］。此外，美國食品藥品監督管理局已經批準PD-1 用于治療dMMR/MSI-H 的實體腫瘤［12］。本文病例為dMMR/MSI-H/TMB-H 表型，免疫療法能使該表型晚期腸癌患者長期生存，通過帕博利珠單抗單藥治療，本病例實現了臨床完全緩解，生存及生活質量均得到極大的提高。

然而，臨床需要認識到免疫療法的局限性，包括潛在的免疫相關不良事件、發生耐藥以及某些患者可能缺乏對治療的反應。進一步研究應著眼于尋找腫瘤生物標志物，以便臨床選擇最適合從免疫療法中獲益的患者。

志謝研究得到國家自然科學基金（82373428）和浙江省自然科學基金（Z21H160023）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82373428),and Natural Science Foundation of Zhejiang Province (Z21H 160023)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

?The author(s) 2024. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)