自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預(yù)防輕中度宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)療效及生殖結(jié)局

郭艷，夏恩蘭，肖豫，黃曉武，劉玉環(huán)，楊玲玲，李天照

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）常由于流產(chǎn)清宮術(shù)后發(fā)生子宮內(nèi)膜基底層損傷而形成，可導(dǎo)致不孕、異位妊娠、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎盤異常等不良結(jié)局[1]。宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)（transcervical resection adhesion，TCRA）治療IUA 主要面臨的難點(diǎn)是術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率高和妊娠結(jié)局較差。為了防止粘連復(fù)發(fā)，目前臨床上常采用各種預(yù)防措施降低復(fù)發(fā)率，其中之一是自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉（auto-cross-linked hyaluronic acid，ACP）凝膠。雖然有文獻(xiàn)表明ACP 凝膠在IUA 的一級預(yù)防中有效[1-4]，但在二級預(yù)防（即預(yù)防TCRA 術(shù)后IUA 復(fù)發(fā)）中缺乏可靠依據(jù)。本團(tuán)隊的一項前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，ACP 凝膠無法降低中重度IUA 患者的TCRA 術(shù)后復(fù)發(fā)率[5]。本研究進(jìn)一步探索ACP 凝膠聯(lián)合雌二醇和宮腔球囊支架是否可以降低輕中度IUA 患者TCRA 術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率以及是否可以改善患者的術(shù)后生殖結(jié)局。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究是一項單中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)。收集2020 年5 月—2021 年3 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院（我院）宮腔鏡診治中心就診的188 例輕中度IUA 美國生育協(xié)會（American Fertility Association，AFS）評分≤8 分行TCRA患者的臨床資料。根據(jù)計算機(jī)生成的數(shù)字將患者以1∶1 的分配比例隨機(jī)分為TCRA 術(shù)終放置Foley 導(dǎo)尿管（宮腔球囊支架）及ACP 凝膠5～7 d 組（研究組）和TCRA 術(shù)終僅放置Foley導(dǎo)尿管5～7 d 組（對照組）。手術(shù)醫(yī)生并不知道這些患者屬于哪一組。所有患者術(shù)前均診斷為IUA，IUA 的嚴(yán)重程度判定依據(jù)為1988 年AFS 評分標(biāo)準(zhǔn)[6]。①宮腔粘連范圍：＜1/3 為1 分，1/3～2/3 為2 分，＞2/3 為4 分；②粘連類型：薄膜樣為1 分，薄膜與致密之間為2 分，致密粘連為4 分；③月經(jīng)情況：正常為0 分，月經(jīng)微量為2 分，閉經(jīng)為4 分。評分結(jié)果1～4 分為輕度，5～8 分為中度，9～12 分為重度。納入標(biāo)準(zhǔn)為女性年齡20～40 歲，輕中度IUA，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)為子宮內(nèi)膜結(jié)核病史、子宮動脈栓塞史、合并其他嚴(yán)重疾病。本研究于2020 年3月31 日獲得我院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2020fxhec-ky012）。臨床試驗(yàn)注冊編號為ChiCTR2000031713，試驗(yàn)注冊日期為2020 年4 月8 日（http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx）。符合條件的188 例患者中10 例拒絕參與研究，最終178 例患者被隨機(jī)分配。7 例患者違反研究方案或資料不完整，故共171 例患者順利完成研究，其中研究組84 例，對照組87 例。

1.2 方法采用日本Olympus 株式會社生產(chǎn)的外鞘8.5 mm等離子雙極宮腔鏡電切系統(tǒng)。于非月經(jīng)期行TCRA，研究組術(shù)終宮腔內(nèi)置入10 Fr Foley 導(dǎo)尿管（美國Budd company），注水3～4 mL 形成球囊后，經(jīng)流出道注入ACP 凝膠5 mL 預(yù)防IUA；對照組術(shù)終僅置入Foley 導(dǎo)尿管并注水3～4 mL 形成球囊。Foley 導(dǎo)尿管5～7 d 后拔除。術(shù)后抗生素治療5～7 d，并按月經(jīng)周期進(jìn)行人工周期激素治療，自月經(jīng)第5 日起口服17β-雌二醇4 mg/d，共21 d，月經(jīng)第16 日加服地屈孕酮20 mg/d。撤退出血后第5 日，激素治療再重復(fù)1 個周期。術(shù)后4 周進(jìn)行宮腔鏡第2 次探查及AFS 評分，了解TCRA 術(shù)后1 個月的粘連復(fù)發(fā)率；術(shù)后8 周進(jìn)行宮腔鏡第3 次探查及AFS 評分，了解IUA 術(shù)后2 個月的粘連復(fù)發(fā)率。宮腔鏡第2 次探查和第3 次探查的術(shù)者均不是之前的手術(shù)醫(yī)生。術(shù)后12 周電話隨訪了解患者月經(jīng)改善情況。根據(jù)患者主觀評估進(jìn)行TCRA 術(shù)前術(shù)后月經(jīng)量比較，如較術(shù)前增多，為月經(jīng)模式改善；如無增多，甚至較術(shù)前更少為無改善。術(shù)后1 年電話隨訪生殖結(jié)局。對2 組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、導(dǎo)致IUA的誘因、月經(jīng)量、AFS 評分和生殖結(jié)局等情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分布。定量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；定性資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者術(shù)前一般情況比較2 組患者基線特征及術(shù)前AFS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2 組患者術(shù)前一般情況比較

2.2 2 組患者術(shù)后4 周、術(shù)后8 周宮腔鏡復(fù)查結(jié)果比較術(shù)后4 周、8 周分別復(fù)查宮腔鏡，研究組IUA復(fù)發(fā)率稍低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（20.2%vs.23.0%，9.5%vs.11.5%，均P＞0.05）。兩次宮腔鏡復(fù)查2 組患者AFS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 2 組患者術(shù)后4 周、術(shù)后8 周宮腔鏡復(fù)查結(jié)果比較

2.3 2 組患者術(shù)后12 周月經(jīng)改善情況比較術(shù)后12 周，研究組月經(jīng)改善57 例，無改善27 例，對照組月經(jīng)改善56 例，無改善31 例，2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.630），輕度和中度IUA 患者的月經(jīng)改善率差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義，具體情況見表3。

表3 2 組患者術(shù)后12 周月經(jīng)改善情況比較 [例（%）]

2.4 2 組患者術(shù)后1 年生殖結(jié)局比較TCRA 術(shù)后1 年余（隨訪至2022 年9 月），2 組患者的妊娠率[38.1%（32/84）vs.28.7%（25/87），P=0.194]和活產(chǎn)率（37.5% vs.40.0%，P=0.847）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。生殖結(jié)局具體情況見表4。

表4 2 組患者術(shù)后1 年生殖結(jié)局比較

3 討論

IUA 也稱Asherman 綜合征（Asherman syndrome），1894 年由Fritsch 首次提出[7-8]。導(dǎo)致IUA 的誘因很多，除了流產(chǎn)清宮術(shù)以外[9]，還有子宮肌瘤切除術(shù)、診斷性刮宮術(shù)、剖宮產(chǎn)和結(jié)核病感染等，均可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜基底層受損，宮腔前后壁內(nèi)膜肉芽組織融合形成IUA。病變嚴(yán)重時IUA 患者可出現(xiàn)宮腔完全消失，沒有任何活性子宮內(nèi)膜，臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)，伴或不伴嚴(yán)重痛經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、不孕或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[10]。閉經(jīng)患者常伴有周期性下腹痛，可能由于宮腔下段粘連閉鎖，而宮腔上方有活性子宮內(nèi)膜組織[1，11]周期脫落無法從正常腔隙流出，往往倒流入腹腔，導(dǎo)致周期性下腹痛。TCRA 是治療IUA 的主要方式。但其術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率高，而且妊娠結(jié)局差，重度IUA 患者的復(fù)發(fā)率可高達(dá)62.5%[12]。

為降低IUA 復(fù)發(fā)，IUA 術(shù)后常采取各種方法預(yù)防再粘連，ACP 凝膠是透明質(zhì)酸鈉凝膠的升級版，采用發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)，具有更好的組織相容性和動態(tài)黏度，可預(yù)防IUA 復(fù)發(fā)[13]。ACP 凝膠可以在組織愈合期2 周左右有效抑制粘連帶形成。其他預(yù)防IUA 術(shù)后粘連復(fù)發(fā)的輔助措施還有雌激素和宮腔放置屏障等方法。雌激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長及再生，修復(fù)創(chuàng)面，達(dá)到預(yù)防再粘連的目的，其預(yù)防IUA 術(shù)后粘連復(fù)發(fā)的有效性得到廣泛認(rèn)可[14]。本研究發(fā)現(xiàn)在輕中度IUA 患者中，與TCRA 術(shù)后單純使用球囊相比，術(shù)后球囊聯(lián)合宮腔內(nèi)注入ACP 凝膠并不能降低IUA 患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率及粘連嚴(yán)重程度，也不能促進(jìn)月經(jīng)模式及術(shù)后生殖結(jié)局改善。

2015 年，《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》指出生物膠類材料對預(yù)防IUA 有一定作用，但其對妊娠率的影響尚不清楚（證據(jù)級別B 級）；同時也強(qiáng)調(diào)了薈萃分析在肯定其療效后也認(rèn)為納入的相關(guān)研究級別低，有待于高質(zhì)量研究證實(shí)（證據(jù)級別Ⅰ級）[15-16]。IUA 患者應(yīng)知曉沒有證據(jù)表明TCRA 術(shù)后使用任何屏障凝膠可以提高活產(chǎn)率或妊娠率（非常低質(zhì)量的證據(jù)）[17]。早期研究表明，ACP 凝膠對粘連形成的一級預(yù)防有效，尤其是在流產(chǎn)后[4，18]。然而，ACP 凝膠在預(yù)防粘連復(fù)發(fā)（二級預(yù)防）方面的證據(jù)不明確，早期研究的結(jié)果相互矛盾[2-3，5，19]。在我院宮腔鏡診治中心早期的隨機(jī)對照研究中提出ACP 凝膠無法降低中重度IUA 患者TCRA 術(shù)后的粘連復(fù)發(fā)率[5]。本研究中的輕中度IUA 患者結(jié)局同前。綜上所述，ACP 凝膠在輕度至重度IUA 患者的二級預(yù)防中無法降低患者TCRA 術(shù)后的粘連復(fù)發(fā)率。

ACP 凝膠在一級預(yù)防和二級預(yù)防之間療效差異的可能因素是二級預(yù)防研究中為對照組使用了其他預(yù)防IUA 的措施，如術(shù)后宮腔放置球囊支架并口服雌激素，這兩種措施已經(jīng)對降低粘連復(fù)發(fā)產(chǎn)生了巨大影響[20]，這可能掩蓋了ACP 凝膠的優(yōu)勢。而ACP凝膠的一級預(yù)防研究中，沒有納入其他預(yù)防IUA 的措施[21]。

本研究的局限性是患者術(shù)后12 周月經(jīng)模式的變化基于患者的主觀評估月經(jīng)量。如果使用圖表或衛(wèi)生巾來客觀測量月經(jīng)量可能更加客觀、準(zhǔn)確。另一個局限性是無更長遠(yuǎn)的生殖結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，還應(yīng)充分考慮到可能存在其他不孕的潛在因素、需要更大的樣本量和更長時間的隨訪。

總之，在輕中度IUA 患者中，與TCRA 術(shù)后單純使用球囊相比，術(shù)后球囊聯(lián)合宮腔內(nèi)注入ACP 凝膠并不能降低IUA 術(shù)后復(fù)發(fā)率及粘連嚴(yán)重程度，也不能促進(jìn)月經(jīng)模式改善及提高生殖結(jié)局。