以異常陰道出血為首發癥狀的肺腺癌子宮內膜轉移一例并文獻復習

陳彥熹，劉卉，蔣鵬程

原發性肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌兩大類，常因臨床表現缺乏特異性以及缺乏有效的早期發現手段，導致大部分肺癌患者就診時已經發生遠處轉移[1]。本病例即為肺癌轉移至子宮內膜后引起異常陰道出血，并因此至南京醫科大學附屬常州市第二人民醫院（我院）首次就診，現報告如下。

1 病例報告

患者 女，50 歲，因異常陰道出血2 個月余，于2021 年5 月25 日收入我院治療。患者既往月經規律，經期5～8 d，月經周期27～34 d，月經量正常，末次月經為2021 年4 月20 日，白帶正常。患者于2 個月前無明顯誘因出現異常陰道出血，間歇性，量少，暗紅色，不伴有下腹痛，未予重視。2021 年5 月14 日至我院婦科門診就診，行陰道超聲示：子宮大小約5.4 cm×4.0 cm×4.7 cm，形態正常，肌壁內部回聲均勻；子宮內膜厚約0.6 cm，宮腔內可見宮內避孕器回聲；雙側卵巢萎縮，未見明顯卵泡結構。彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）示：子宮肌壁內見點狀和條狀血流信號。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）分型檢測未見異常。宮頸液基薄層細胞學檢查（thin-prep cytology test，TCT）示：可疑腺癌（子宮內膜）。門診當天予以取環和診斷性刮宮，組織病理檢查示：（宮內物）纖維組織中見散在多量異型細胞，傾向低分化癌，組織學來源需免疫組織化學進一步輔助診斷，請結合臨床排除轉移可能（見圖1）。患者就診時無咳嗽咳痰，無發熱，無胸悶心慌，無呼吸困難，無聲音嘶啞，無腹痛腹脹，2023 年5 月25 日門診以子宮內膜惡性腫瘤收入婦科病房。

圖1 門診診斷性刮宮后組織病理圖（HE 染色×100）

入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏78 次/min，呼吸18 次/min，血壓132/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者既往體健，既往史無特殊。患者25 歲結婚，孕4 產1。婦科查體：陰道內少量暗紅色血液；宮頸光滑，無接觸性出血；中位子宮，子宮正常大小，質軟，形狀規則，活動度良好，無壓痛；雙側附件無腫塊及壓痛。入院后進一步完善實驗室檢查。2021 年5 月26 日癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為26.83 ng/mL（正常值0～5 ng/mL），其余腫瘤標志物正常。2021 年5 月27 日收到門診診斷性刮宮子宮內膜組織免疫組織化學檢查結果示：雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-），P53（+），P16（-），Ki-67（+，30%），波形蛋白（Vimentin，VIM）（-），CEA（+），細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+），腎母細胞瘤基因1（Wilms tumor gene 1，WT1）（-），CK20（-），配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）（-），絨毛蛋白（Villin）（-），尾側型同源轉錄因子2（caudal type homeobox transcription factor 2，CDX2）（-）。2021 年5 月27 日行盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：子宮大小正常，宮腔無明顯擴大，子宮內膜稍毛糙，T1 加權成像（T1 weighted imaging，T1WI）呈低信號，T2 加權成像（T2 weighted imaging，T2WI）呈高信號，信號欠均，增強后輕度強化，子宮肌層信號尚均勻，子宮漿膜面光整，宮頸形態、信號無明顯異常。MRI 診斷：結合病史，考慮子宮內膜惡性腫瘤可能。2021年5 月28 日胸腹部CT（平掃+增強）示：兩肺肺紋理增多，右肺上葉尖段見軟組織密度結節，邊緣毛刺，局部胸膜牽拉，病灶最大直徑約為2.5 cm，邊緣強化明顯，中央密度較低、強化不明顯，內見細小空洞；子宮宮腔內密度不均勻。CT 診斷：右肺上葉占位；惡性腫瘤可能。2021 年5 月30 日行無痛胃腸鏡檢查未見明顯異常。2021 年5 月31 日加做肺癌方向免疫組織化學檢查示：甲狀腺轉錄因子-1（thyriod transcription factor-1，TTF-1）（+）（見圖2），天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（+）。補充報告：（宮內物）結合病史及免疫組織化學，考慮為轉移性肺腺癌。胸外科會診，根據肺部CT 及免疫組織化學檢查結果，考慮子宮內膜惡性腫瘤為肺癌轉移可能。2021年6 月2 日行正電子發射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）示：雙側胸廓對稱，氣管居中，兩肺紋理增多，于右肺上葉尖段見一軟組織密度腫塊，內見空洞，邊緣可見淺分葉及段毛刺影，約3.0 cm×2.6 cm；伴糖代謝異常增高，SUVmax=14.14；兩肺下葉見少許條索影；各級支氣管腔通暢；縱隔及雙側肺門未見明顯糖代謝異常增高灶及腫大淋巴結；子宮稍增大，腔內見片狀不規則糖代謝異常增高灶，SUVmax=11.26，CT 未見明顯異常密度影；雙側附件區未見明顯異常密度影和糖代謝異常增高灶。PET/CT 診斷：①子宮內膜惡性腫瘤；②右肺上葉尖段腫塊伴糖代謝增高，考慮惡性病變，建議進一步檢查明確病理；③全身骨骼多發骨質破壞伴糖代謝異常增高，考慮轉移；④兩肺下葉條索灶（見圖3）。結合免疫組織化學及PET/CT、胸腹部CT 結果明確診斷：肺癌Ⅳ期；子宮內膜轉移；全身骨轉移。因分期較晚，無手術機會，患者拒絕放化療。2021 年6 月6 日患者出院。2021 年10 月15 日因出現頭痛伴惡心、嘔吐再次入院，入院后出現意識不清，抽搐癥狀。2021 年10 月20 日腦部MRI 3.0T（平掃+增強）示：左顳葉見類圓形異常信號，T1WI、T2WI 呈等信號，增強環形強化，直徑約0.7 cm，周邊見長T1長T2 水腫帶；雙側頂葉見少許長T1 長T2 水腫，境界不清；腦室腦池腦溝顯示正常；中線結構居中，幕上幕下未見占位征象。MRI 診斷：結合病史考慮左顳葉轉移瘤；雙側頂葉轉移瘤。2021 年10 月29 日患者意識模糊，經對癥支持治療，患者病情未見明顯改善，應家屬要求，予以出院。

圖2 2021 年5 月31 日肺癌免疫組織化學檢查圖（TTF-1 染色×100）

圖3 肺部及子宮部分PET/CT 圖

2 討論

近年來，女性肺癌發病率呈上升趨勢，且多為肺腺癌。與歐美國家相比，亞洲人群中非吸煙女性的肺癌發生率顯著高于歐美人群，推測可能與二手煙暴露和廚房等場所的環境油煙暴露有關。炒炸等烹飪方式產生的廚房油煙可導致DNA 損傷或癌變，是中國非吸煙女性罹患肺癌的重要危險因素之一[2]。

晚期肺癌常出現各部位轉移，常見轉移部位有區域淋巴結、腎上腺、骨骼、腦和肝臟等，但轉移至生殖系統少見，尤其是轉移至子宮內膜罕見[3]。Mazur等[4]研究發現，在149 例女性生殖系統轉移性腫瘤患者中，卵巢是最常見的轉移部位，約占75.8%，其次為陰道，約占13.4%，少見于子宮，僅占8.1%。肺腺癌極少轉移至子宮的原因，與某些惡性腫瘤的轉移相似，可能由于子宮器官較小，減少了遠端血液在其內流通，以及含有較多纖維和平滑肌組織，不利于惡性腫瘤的傳播[5]。宮頸的轉移相對于子宮體的轉移更加罕見的原因可能是除以上兩個共同點外，宮頸還具有離心排出的淋巴通道，且只有當遠處的通道被腫瘤阻塞并且不允許逆行時，才會發生該通道的轉移[6]。總體上，非生殖器原發腫瘤轉移或種植到生殖器官的腫瘤以胃腸低分化腺癌較為常見，且轉移部位以雙側卵巢多見，僅轉移至子宮者相對罕見[7]。不同地區間，轉移至子宮的原發腫瘤表現出一定的差異，歐美地區以乳腺癌最常見，而在日本區域，則以胃癌多見[8]。目前可檢索到的肺癌轉移至子宮內膜病例十余例，大多為診斷肺癌后發現子宮內膜轉移，而本例患者僅以異常陰道出血為首發癥狀，無任何呼吸道癥狀，后經病理診斷為肺腺癌子宮內膜轉移，類似的病例國內尚少見報道。

子宮內膜轉移性癌與轉移性子宮內膜癌患者臨床癥狀相似，均可能以異常陰道出血等婦科癥狀就診，臨床上難以通過癥狀鑒別，容易誤診。有報道1例以月經改變為表現的胃癌轉移至宮頸和陰道壁的病例，行腹腔鏡手術，術中中轉開腹行全子宮+雙側附件切除術。術后病理：宮頸低分化腺癌：轉移性？行消化道內鏡活檢，結果證實為胃腺癌轉移[9]。對于懷疑為轉移性腫瘤的婦科患者，首先應結合病史和體征做出初步判斷，若有其他癥狀，應提高警惕，對可能引起相關癥狀的其他疾病進行排查[10]。如果癥狀不典型，胸部CT 掃描、盆腹腔增強MRI 和陰道鏡活檢、子宮內膜活檢和腹腔彩色超聲等輔助檢查有助于疾病的診斷，必要時應當追加胃腸鏡、乳腺彩色超聲和PET/CT 等[11]。在組織病理學特征與子宮內膜癌不相符時，加做免疫組織化學檢查更有助于明確原發腫瘤部位[12]。

2015 年世界衛生組織肺腫瘤分類建議使用TTF-1 和Napsin A 作為肺腺癌的標志物[13]，它們可用于輔助區分原發性肺腺癌和肺轉移性腺癌。在低分化肺腺癌或原發灶不明的情況下，特別是細胞學和穿刺活檢標本中，Napsin A 和TTF-1 雙重標記，可以提高診斷的準確性[14]。當很難鑒別原發性肺腺癌與轉移性腺癌時，可將幾種標志物聯合起來進行診斷，如將肺腺癌特異性的標志物（TTF-1 和Napsin A）與乳腺癌標志物（ER、PR、GCDFP15、mammaglobin 和GATA3）、腎細胞癌標志物（PAX8）、胃腸道腺癌標志物（CDX2）等結合來輔助診斷[15]。TTF-1 陽性、CK7陽性且CK20 陰性時更傾向于診斷為肺腺癌，特異度高達100%[16-17]。

Ⅳ期肺癌患者可能會出現刺激性干咳、咯血、胸痛、發熱和氣促等肺部臨床表現。但本例患者無呼吸道癥狀，僅表現為異常陰道出血，行診斷性刮宮后病理提示低分化癌，傾向低分化腺癌。加做免疫組織化學檢查后發現PR、ER、PAX8 等婦科相關腫瘤標志物均為陰性，考慮患者原發性子宮內膜癌可能性較小，后期加做胸部CT、PET/CT 等影像學檢查提示肺部占位，胃腸道內鏡檢查未見明顯異常，排除胃腸道來源可能后，加做肺癌方向免疫組織化學檢查。本例患者TTF-1 和Napsin A 均為陽性，同時CK7 陽性、CK20 陰性，為最后的診斷提供了依據。綜合相關檢查、檢驗后本例患者診斷為肺腺癌Ⅳ期、子宮內膜轉移性癌、骨轉移性惡性腫瘤。

因病例罕見，目前尚無確切的肺癌子宮內膜轉移的中位生存期數據，具體轉移機制尚未明確。部分學者認為大多數非生殖器原發腫瘤子宮轉移是由于卵巢腫瘤的局部淋巴結擴散。其他部分學者通過對非生殖器腫瘤轉移至子宮體患者進行研究，發現淋巴結和血液播散及通過輸卵管自卵巢直接管內播散可能是腫瘤轉移至子宮的機制。還有學者認為淋巴結和血液傳播同時發揮了作用，特別是轉移并局限于子宮而不累及卵巢，更適合用血液傳播來解釋[18]。由于本病例存在遠處骨轉移且無卵巢受累，故筆者認為血液傳播途徑發揮了主要作用。治療方面，因肺癌轉移至子宮十分罕見，對于轉移的病灶是否切除尚無統一標準。盡管盆腔手術有可能有助于縮小腫瘤體積，使患者對進一步的輔助治療更敏感，但目前尚無證據支持這一行為能夠延長患者的生存期[19]。

由于本例患者無明確病史或呼吸道癥狀，因此臨床極易誤診。在臨床上遇到有陰道淋漓出血、下腹包塊和疼痛等婦科癥狀的患者時，應警惕轉移性惡性腫瘤的可能。結合病史，盡早完善相關影像學檢查，盡可能獲取相關組織進行病理及免疫組織化學檢查鑒別診斷，以免誤診、漏診或延誤治療，減少不必要的手術對患者造成傷害的可能性。