子癇前期不良妊娠結局預測模型的構建與驗證

張婷，陳震宇，劉森，張曉紅，李亞萌，李彩曦

子癇前期（preeclampsia）是一種妊娠期特有疾病，主要表現為妊娠20 周后新發高血壓，伴或不伴有蛋白尿及器官功能損害，全球發病率為2%～8%[1-2]，我國發病率為4%～5%[3]。據世界衛生組織統計，子癇前期每年可導致6 萬例孕產婦死亡和50 萬例早產[4]，對母體及胎兒的健康造成了極大威脅。

鑒于子癇前期的嚴重危害，多位學者研究構建了通過基本臨床資料和生物物理指標預測子癇前期不良妊娠結局的預測模型[5-9]，但模型大多在國外及我國南方人群中開發及驗證，對于我國各地區人群的普遍適用性有待考量，因此有必要構建適用于我國東北地區人群的子癇前期不良妊娠結局風險預測模型。本研究通過收集中國人民解放軍北部戰區總醫院（我院）2018—2022 年住院分娩的子癇前期孕婦的臨床資料及生化指標，初步構建了子癇前期不良妊娠結局的風險預測模型并進行可視化，可以輔助臨床醫生對子癇前期患者進行客觀量化的風險評估，旨在為加強子癇前期孕產婦的妊娠期管理、改善母嬰結局提供一定的參考價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為回顧性隊列研究。研究對象為2018 年1 月1 日—2022 年12 月31 日于我院分娩，且符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[10]中子癇前期診斷標準的患者。排除病史資料不完整、合并嚴重肝腎功能障礙等基礎疾病者，最終將1 057 例子癇前期患者按7∶3 的比例分為訓練集（739 例）和驗證集（318 例）。外部驗證：收集2023 年1月1 日—2023 年6 月30 日在我院分娩，且符合上述診斷標準的125 例子癇前期患者的相關數據進行外部驗證。本研究已通過我院倫理委員會審批。

1.2 不良結局的定義參考既往子癇前期不良妊娠結局的風險預測模型中的相關定義[5，7]，孕產婦不良結局包括死亡、子癇、高血壓危象、腦出血、心力衰竭、急性腎功能不全、產后出血、彌散性血管內凝血、胎盤早剝、妊娠中期治療性引產和HELLP 綜合征等。圍產兒不良結局包括早產、低出生體質量兒（出生體質量＜2 500 g）、新生兒窒息（出生后Apgar 評分≤7 分）、胎兒宮內死亡及新生兒死亡等。本研究為復合不良結局，即只要患者發生其中一種不良結局，則認為該患者發生了不良妊娠結局。

1.3 資料收集臨床數據資料來源于電子病歷信息，由經過統一標準培訓的3 名研究人員共同收集，觀察指標包括患者的年齡、孕產史、受孕方式、發病孕周、既往妊娠期高血壓及子癇前期病史、妊娠前糖尿病及妊娠期糖尿病、妊娠期合并癥及并發癥（妊娠期甲狀腺功能減退、免疫系統疾病等）、出現臍血流異常及胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）[11]、入院收縮壓、舒張壓、平均動脈壓（平均動脈壓=舒張壓+1/3 脈壓差，代表一個心動周期中動脈血壓的平均值）及臨床癥狀（包括頭暈/頭痛、視覺模糊、惡心/嘔吐、腹痛、胸悶/呼吸困難）；相關實驗室檢驗指標包括：丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清白蛋白（albumin，ALB）、尿蛋白、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、血小板（platelet，PLT）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0 及R 4.2.3 軟件進行統計分析。統計檢驗均為雙側概率檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。定性資料用例數（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗。將單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，篩選出子癇前期患者發生圍產期不良結局的獨立影響因素，構建子癇前期圍產期不良結局風險預測模型并繪制列線圖，使用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線下面積（area under the curve，AUC）來評估模型的預測效能，使用校準曲線分析來評價模型預測值與實際觀測值的一致性程度。通過對數據集中不同預測概率所對應的凈效益進行量化，即當預測概率在一定閾值時，觸發臨床干預會使部分患者受益而不損害其他患者的利益，繪制決策分析曲線（decision analysis curve），評估列線圖的臨床使用價值。

2 結果

2.1 不同臨床結局患者的臨床資料比較不良結局組與無不良結局組患者輔助生殖技術妊娠、子癇前期病史、妊娠前體質量指數（body mass index，BMI）、入院血壓、腹痛、頭暈頭痛、臨床癥狀數量、發病孕周、漿膜腔積液、臍血流異常、FGR、ALB、FIB、PLT、尿蛋白定性、AST、ALT 和LDH 比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 2 組患者臨床資料比較 [例（%）]

2.2 子癇前期患者不良妊娠結局的影響因素分析以出現不良妊娠結局作為因變量，將上述單因素分析中差異有統計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，確定了7 個子癇前期不良妊娠結局的危險因素：發病孕周≤34 周、平均動脈壓≥120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、FGR、FIB≤4 g/L、尿蛋白定性++以上、ALB≤30 g/L、LDH≥263 U/L（見表2），據此建立模型（見圖1）。

圖1 子癇前期不良妊娠結局預測模型

表2 子癇前期患者不良妊娠結局影響因素的多因素Logistic 回歸分析結果

2.3 子癇前期患者發生不良結局預測模型的內部驗證以子癇前期不良妊娠結局預測模型的預測概率為檢驗變量，以是否出現不良妊娠結局為狀態變量繪制子癇前期不良妊娠結局預測模型的ROC 曲線，分析顯示模型AUC 為0.941（95%CI：0.925～0.958），以0.382 為截斷值，特異度87.8%，敏感度85.1%，見圖2。校準曲線顯示預測子癇前期不良妊娠結局發生的概率與實際發生的概率具有較好的一致性，見圖3。內部驗證預測曲線基本沿45°對角線走行，提示模型一致性良好，見圖4。

圖2 模型ROC 曲線

圖3 模型校準圖

圖4 內部驗證校準圖

2.4 子癇前期患者發生不良結局預測模型的外部驗證將本模型應用于2023 年1 月1 日—2023 年6 月30 日于我院分娩的125 例子癇前期孕婦進行不良妊娠結局預測，其中46 例患者（36.8%）出現了不良妊娠結局，結果顯示本模型的陽性預測值為80.4%（37/46），陰性預測值為89.9%（71/79），總準確率為86.4%[（37+71）/125]，敏感度為82.2%（37/45），特異度為88.8%（71/80），檢驗模型校準能力的Hosmer-Lemeshow 檢驗，提示模型的預測概率與實際觀測概率差異無統計學意義（χ2=12.164，P=0.144），見表3。校準曲線顯示外部驗證與模型有較好的一致性，見圖5。

圖5 外部驗證校準圖

2.5 子癇前期患者發生不良妊娠結局預測模型的展示為了便于臨床應用和評估，本研究使用R 語言將預測模型以列線圖的形式展示。選取發病孕周同為33 周（30 分）的2 例子癇前期患者，其中1 例妊娠期FIB 為4.5 g/L（0 分），無FGR（0 分），入院血壓160/113 mmHg，平均動脈壓約為128 mmHg（45分），尿蛋白++（32 分），ALB 為32 g/L（0 分），LDH 為210 U/L（0 分），基于列線圖計算總得分約為107 分，對應預測概率約為0.20，低于截斷值0.382，見圖6。因此可以認為該患者發生不良妊娠結局的風險較低，可選擇暫不終止妊娠，積極降壓治療，密切監測血壓及臨床指標。另1 例患者妊娠期FIB 為3.04 g/L（40 分），合并FGR（65 分），入院血壓161/115 mmHg，平均動脈壓約為130 mmHg（45 分），尿蛋白++（32 分），ALB 為34 g/L（0 分），LDH 為244 U/L（0 分），基于列線圖計算總得分約為212 分，對應預測概率約為0.80，高于截斷值0.382，見圖7。認為該患者發生不良妊娠結局的風險較高，建議患者及時終止妊娠以避免不良妊娠結局的發生。最終患者1 于門診嚴密監測血壓，動態評估發生不良妊娠結局風險，維持妊娠至37 周剖宮產分娩一健康男嬰，體質量2 800 g；患者2 予以剖宮產終止妊娠，孕33 周分娩一男嬰，體質量2 100 g，術后動態評估及監測患者各項指標，預測風險值降低，未發生胎盤早剝、子癇等不良妊娠結局，新生兒各項指標均正常。

圖6 患者1 發生不良妊娠結局預測模型的展示

圖7 患者2 發生不良妊娠結局預測模型的展示

2.6 臨床實用性評價決策分析曲線顯示預測模型的閾概率在0～1 范圍內，預測模型的獲益率明顯高于不干預（None）曲線（所有子癇前期患者均默認不會發生不良妊娠結局且不采取干預）與全部干預（All）曲線（所有子癇前期患者均默認會發生不良妊娠結局且全部干預），見圖8。

圖8 子癇前期不良妊娠結局預測模型的臨床決策分析曲線

3 討論

子癇前期是圍產期母兒不良妊娠結局的主要原因[12]，及時終止妊娠是目前唯一有效的治療方式[10]，但會導致醫源性早產的發生，增加新生兒并發癥，因此，早期識別可能發生不良妊娠結局的子癇前期患者，及時加強孕期管理，選擇最佳的終止妊娠時機是降低不良妊娠結局的關鍵。據此背景，本研究構建了子癇前期患者不良妊娠結局的預測模型，以期動態評估患者病情進展，制定個體化治療方案，減少母嬰不良妊娠結局的發生。

3.1 子癇前期不良妊娠結局的危險因素分析影響子癇前期發生發展的因素較多，目前主要基于患者基本信息、臨床特征及實驗室指標等幾方面預測其不良妊娠結局的發生。本研究顯示，發病孕周≤34周、平均動脈壓≥120 mmHg、FGR、FIB≤4 g/L、尿蛋白定性++以上、ALB≤30 g/L 及LDH≥263 U/L 是子癇前期患者發生不良妊娠結局的危險因素。既往研究報道，發病孕周越小的子癇前期患者越容易出現不良妊娠結局[13]，平均動脈壓升高導致各器官功能損害嚴重，使子癇前期病情加重[14]。既往多項研究顯示，合并FGR 的患者通常胎盤功能障礙明顯，更易引起不良妊娠結局，可作為子癇前期進展及嚴重程度的指標[15-16]。雖然Obata 等[17]認為FGR 由多種因素導致，不能用于評估子癇前期患者病情進展程度，美國婦產科醫師學會同樣未將其作為子癇前期的必要診斷條件[18]，但是不能否認FGR 在預測子癇前期患者預后中的重要性。有研究表明，FIB 水平與不良妊娠結局的發生率呈負相關[9]。尿蛋白定性升高，血清ALB 過度下降預示著子癇前期不良預后的發生[19]。Morikawa 等[20]的研究也證實，蛋白質過度流失會導致母體并發癥增多，出現不良妊娠結局。隨著對子癇前期研究的不斷深入，也有學者提出了不同的觀點，王曉旭等[21]和Tochio 等[22]均認為蛋白尿癥狀出現較晚，不能作為評估子癇前期病情的必要指標。Khidri等[23]的研究顯示，LDH 升高是子癇前期發生不良妊娠結局的危險因素。

本研究未納入預測模型的部分指標，在既往研究中也起到了一定的預警作用，如未規律產檢及合并免疫系統疾病。根據《中國健康衛生統計年鑒（2022）》，我國2021 年規律產檢率達97.6%[2]，且本次納入人群中未規律產檢發生率差異較小，所以并未將其作為研究指標。自身免疫系統疾病可通過內皮細胞受損、全身炎癥反應等機制導致子癇前期的發生，進而出現不良妊娠結局，但由于子癇前期合并免疫系統疾病的發病率較低，再加上本研究的樣本量較少而未表現出差異有統計學意義，后續研究中考慮進一步擴大樣本量，評估免疫系統疾病對子癇前期患者預后的影響。

3.2 與子癇前期不良妊娠結局現有模型比較目前，國內外多位學者構建了多個評估子癇前期患者不良妊娠結局的風險預測模型。von Dadelszen 等[5]通過分析2 023 例子癇前期孕產婦資料確定了影響不良妊娠結局的危險因素，該模型包括入院孕周、胸痛或呼吸困難、Cr、PLT、AST、動脈血氧飽和度等多個變量，可以較準確地預測子癇前期患者入院48 h 內的孕產婦不良結局（AUC=0.88）及分娩后7 d 內的孕產婦不良結局（AUC＞0.7）。Guida 等[24]和Almeida 等[25]對fullPIERS 模型的預測性能進行了外部驗證，AUC分別為0.845 及0.722，表示其在預測孕產婦不良結局方面表現較好。但沈敏紅等[26]在我國人群中對該模型進行外部驗證時出現了特殊情況，1 例孕產婦死亡，但其預測出現不良妊娠結局的風險值為0.086，認為其48 h 內發生不良結局的風險較低，故此模型對我國人群的適用性需進一步探討。Dr?ge 等[27]通過可溶性血管內皮生長因子受體-1（sFlt-1）/胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）比值構建了子癇前期不良妊娠結局的風險預測模型，其截斷值為38，AUC 為0.857，取得了較好的預測效果，但sFlt-1和及PlGF 不是臨床常規檢驗項目，且費用較高，目前尚未普遍推廣應用。

Tan 等[8]回顧性分析了中國四川大學華西醫院分娩的2 793 例子癇前期患者的臨床資料并構建了不良預后的預測模型，該模型包括了13 個預測因子，AUC 為0.822，內部驗證顯示預測效果較好，但該模型預測因子較多，并且納入了包括前置胎盤、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性和缺鐵性貧血在內的同質研究中并未考慮的指標，這些指標與子癇前期相關的機制尚不明確，其預測價值有待進一步驗證。廖媛等[9]構建的模型包含了12 個評估指標，且其中包括水腫癥狀，無論是否患有子癇前期，孕產婦均存在不同程度的水腫，個體差異較大，難以量化及標準化評估不同患者的病情進展。因此，本研究基于國內外子癇前期不良妊娠結局風險預測模型的報道，并結合我國東北地區人群特點及臨床特征，根據更易獲取的實驗室檢查指標，初步構建了子癇前期患者不良妊娠結局的風險預測模型，通過列線圖進行了模型的直觀展示，本模型的AUC 為0.941，經內部驗證及外部驗證顯示模型預測價值較好，有較好的推廣應用價值。

3.3 本研究的優勢及局限性優勢：①收集的資料均由統一標準培訓的調查員從電子病歷中獲取，信息完整且準確，所有孕婦均來自單中心，篩選流程與標準統一，差異化小。②本研究采用的預測因素是容易獲取且成本較低的，均可以在臨床病史采集及入院常規化驗檢查中得到，這為開展模型預測提供了可行性，也體現了較好的衛生經濟學理念。③本研究通過列線圖進行了模型的可視化，僅包含7 個變量，使用起來更為直觀簡便，并且可通過不同病情階段的檢驗結果對子癇前期患者發生不良妊娠結局的風險進行動態評估，以便制定個體化治療方案及臨床決策。

局限性：①本研究為回顧性研究，可能存在選擇性偏倚。②本研究樣本例數少，且僅在單中心進行，人群特點單一，需進一步開展大樣本的多中心研究。③本研究雖然進行了外部驗證，但僅在單中心進行且樣本量較少，進一步研究將擴大樣本量，并且于其他機構進行外部驗證以評估模型的應用效能。

本研究建立了子癇前期患者不良妊娠結局的風險預測模型。該模型表明當子癇前期患者發病孕周較早、出現FGR、FIB 及血清ALB 降低、平均動脈壓、尿蛋白及LDH 水平升高時要警惕不良妊娠結局的發生。該模型可以作為臨床醫生動態評估子癇前期患者不良結局發生風險的輔助工具，以便對可能發生不良妊娠結局的子癇前期患者加強監測及孕期管理，密切觀察病情進展，適時終止妊娠，改善母嬰預后。