替雷利珠單抗致暴發性1型糖尿病1例并文獻學習

張 靖,王 飛,彭 凈,張春雨*

0 引言

替雷利珠單抗是一種新型人源化IgG4程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑,通過解除免疫抑制、活化 T 細胞,提高免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。活化的T細胞攻擊正常組織,可引起免疫相關不良反應(irAE)[1]。替雷利珠單抗irAE發生率≥1%,可累及任何組織器官,皮膚和消化道系統最為常見[2-4],其中1型糖尿病很少見,通常表現為胰島素缺乏和危及生命的糖尿病酮癥酸中毒。本文報道1例使用替雷利珠單抗致患者以糖尿病酮癥酸中毒起病的暴發性1型糖尿病。暴發性1型糖尿病(Fulminant type1 diabetes,FT1DM)起病迅速,短時間內胰島B細胞迅速破壞,可合并急性腎衰、急性胰腺炎,甚至多器官功能衰竭[5],治療不當或不及時,可導致死亡,因此,臨床應警惕PD-1抑制劑引起的這一不良反應的發生。

1 病例資料

患者,女,74歲,因“左側輸尿管癌根治術后1年余,來院行免疫治療”。于2022年5月6日17∶00入東明縣人民醫院。1年前因“左側輸尿管癌(高級別尿路上皮癌)”在鄭州大學第一附屬醫院泌尿外科行“經腹腔鏡左側輸尿管癌根治+右側輸尿管鏡檢查術+右側輸尿管支架管置入術+膀胱鏡檢查術”。分別于2021年10月24日、11月15日、12月29日和2022年1月21日、2月21日入東明縣人民醫院行免疫治療。治療方案:替雷利珠單抗注射液200 mg靜脈滴注,1次/3周,治療前的空腹血糖分別為5.33、5.88、5.46、5.82、5.89 mmol/L,肌酐分別為97.5、102.9、96.2、117.6、113.6 mmol/L。約4個月前檢查發現“肺、縱隔、腹膜后、盆腔等轉移”,本次入院繼續行免疫治療。患者既往有“子宮切除”手術治療史,“腦梗死”病史6～7年,未遺留明顯后遺癥。“慢性胃炎”病史3～4年,偶有上腹部不適。否認高血壓、心臟病、糖尿病、精神疾病及藥物過敏史。

2 討論

近年來,隨著以免疫檢查點抑制劑(如 PD-1/PD-L1抑制劑)為代表的免疫治療的出現,晚期尿路上皮癌患者的治療方式有了更多的選擇。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦多個PD-1/PD-L1抑制劑(帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗)用于局部晚期或轉移性尿路上皮細胞癌的一線或二線治療[6],但這些藥物在中國尚未獲批用于晚期尿路上皮癌的治療。國產抗PD-1藥物替雷利珠單抗于2020年4月獲得國家藥品監督管理局批準,用于治療接受含鉑類藥物化療方案治療失敗,包括新輔助或輔助化療后12個月內進展的局部晚期或轉移性 PD-L1 高表達的尿路上皮癌(UC)患者[7]。

該患者在使用PD-1抑制劑5個周期后出現FT1DM,符合文獻報道的發病時間。根據WHO國際藥品不良反應監測中心建議使用的藥品不良反應(ADR)評價方法及我國現行關聯性評價標準《藥品不良反應報告和監測管理辦法(2011)》[8],該患者不良反應出現時間與替雷利珠單抗用藥時間存在相關性,替雷利珠單抗致FT1DM符合臨床研究及文獻報道的ADR類型,目前僅有1例該藥治療非尿路上皮癌致FT1DM合并酮癥酸中毒的報道[9]。參考替雷利珠單抗說明書,在接受替雷利珠單抗單藥治療的臨床試驗中,有出現1型糖尿病及伴發酮癥的報道,此不良反應無法用合并用藥及患者疾病進展解釋,評價結果為“可能”,根據諾氏(Naranjo′s)藥物不良反應評估量表評分為5分,評價結果為“很可能相關”。

2.2 替雷利珠單抗致FT1DM的機制及特點 目前,免疫檢查點抑制劑誘導的FT1DM的具體風險和機制尚未明確。國內文獻報道度伐利尤單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗均可導致糖尿病,致FT1DM的風險信號最強,1型糖尿病(T1DM)次之,糖尿病酮癥酸中毒(DKA)較弱[10]。國內專家共識指出,免疫檢查點抑制劑(ICIs)相關糖尿病的發生率<1%,主要見于PD-1抑制劑治療后[11]。ICIs相關糖尿病患者多急性起病,進展迅速,可在短時間內出現高血糖癥狀,半數以上患者可診斷為FT1DM,76%的ICIs相關糖尿病患者出現DKA。國外學者回顧性分析了24例ICIs誘發的自身免疫性糖尿病,50%(11/22)的患者存在自身抗體陽性,出現臨床表現的平均時間是在起始治療后的8.5周(1周～12個月),75%(18/24)的患者以DKA起病,所有患者糖化血紅蛋白均有升高,10例患者C肽水平明顯降低或檢測不出,提示胰島B細胞功能衰竭速度較快[12]。而羅說明等[13]的單中心研究顯示,10例免疫檢查點抑制劑相關1型糖尿病患者,其中FTIDM患者7例,胰島自身抗體陰性者9例,從首次ICIs治療開始至發現血糖升高的時間為92～571 d,中位發病時間為 296 d。王秀麗等[14]對替雷利珠單抗相關藥物不良反應文獻分析結果顯示,56.25%的病例ADR發生在4個用藥周期后,ADR發生時間最短為患者首次用藥后7 d,最長發生在患者用藥13個周期后。Yaura等[15]報道了1例停止免疫檢查點抑制劑約半年后發生FT1DM,且該患者無遺傳及相關易感基因。

一項納入136例免疫相關糖尿病患者的研究顯示,FT1DM患者占ICIs相關糖尿病患者的58.8%(80/136),且發病年齡和血糖水平均高于ICIs相關糖尿病患者,FT1DM的發生與胰島自身抗體水平和民族血統顯著關聯[16]。抗體陽性FT1DM組ICIs治療開始后的發病時間少于抗體陰性FT1DM組。高加索人種的FT1DM發病快于亞洲人種,病情嚴重程度高于亞洲人種,且高加索人種的胰島自身抗體陽性率高于亞洲人種[15]。Stamatouli等[17]的回顧性研究顯示,ICIs相關糖尿病可能與FT1DM相關抗體陽性和高危人類白細胞抗原(HLA)1型糖尿病風險基因(如DR4-DQ8和DR3-DQ2)有關,40%(10/25)的ICIs相關糖尿病患者可檢測出自身抗體,76%(16/21)患者HLA基因型為 HLA-DR4。Akturk等[18]對ICIs誘導1型糖尿病的Meta分析顯示,71%的病例在首次接受抗PD1/PD-L1治療后3個月內發展為1型糖尿病,大多數表現為DKA,發生1型糖尿病的中位時間為49(5～448)d,所有病例均為胰島素缺乏,需要永久性外源性胰島素治療。一半的病例在就診時有1型糖尿病相關抗體,與沒有抗體的人相比,有抗體的人發病更快,DKA的發生率更高。由此可見,沒有糖尿病相關自身抗體不能排除FT1DM的發生,但在這種情況下,發病會比自身抗體陽性的病例慢,具體發病時間為起始治療后7～571 d,停用半年后仍有可能發生,多數病例以酮癥酸中毒起病,本例患者未進行HLA 基因型檢測。

2.3 替雷利珠單抗致FT1DM的處理措施 FT1DM最常見的表現形式為DKA。DKA是一種以高血糖、高血酮和代謝性酸中毒為主要表現的臨床綜合征,高血糖、高血酮使血漿膠體滲透壓增高,引起滲透性利尿,機體脫水情況更嚴重。因此,早期快速、有效的液體復蘇是糾正代謝紊亂及預防全身并發癥的關鍵[19],積極控制血糖、治療原發疾病更重要。對于發生ICIs相關糖尿病的患者,根據《NCCN免疫治療相關毒性管理指南》[20]及《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》[21],未推薦使用糖皮質激素治療,需暫停ICIs治療并行DKA管理,在內分泌專家指導下使用胰島素。本例患者經過液體復蘇、糾正代謝紊亂、控制血糖,臨床癥狀緩解,出院后繼續胰島素治療并定期門診就診,就診時間內血糖控制穩定。

3 小結

FT1DM 是T1DM的一種亞型,以起病急驟、進展快速及胰島B細胞功能迅速衰竭為基本特征[22],通常表現為胰島素缺乏和危及生命的糖尿病酮癥酸中毒。替雷利珠單抗致FT1DM很罕見,但是多以酮癥酸中毒起病,發病急、病情復雜,可能會危及生命,應引起足夠重視。隨著替雷利珠單抗新適應證尿路上皮癌的獲批,臨床應用也將越來越廣泛,鑒于免疫檢查點抑制劑上市時間較短,臨床應用經驗不足,不良反應資料較少,且FT1DM可能發生在多個周期甚至停藥一段時間后,應用期間臨床醫生和臨床藥師應關注其臨床表現并強化血糖監測,及時處理高血糖,做好用藥隨訪,特別要做好患者出院后糖尿病酮癥酸中毒的早期識別指導,確保患者用藥安全。