艾曲泊帕治療兒童免疫性血小板減少癥的臨床綜合評價

萬 勃,尉耘翠,曹 旺,梅 冬,李 英,王曉玲,于 鋒,成曉玲*

0 引言

免疫性血小板減少癥(Immune thrombocytopenia,ITP)也稱為特發性血小板減少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura),是一種獲得性、免疫性、以血小板計數減少(PLT<100×109/L)為主要特點的出血性疾病。ITP的主要發病機制是產生靶向內源性血小板破壞的自身反應性抗體和細胞免疫改變,以及巨核細胞生成和血小板生成受損,導致血小板受損增多及生成減少。兒童ITP年發病率為(1.6～5.3)/10萬,占兒童出血性疾病的25%～30%。盡管大多數患兒會在6～12個月內自發緩解,但其中仍有約20%的患兒發展為慢性ITP (Chronic immune thrombocytopenia,cITP)[1-4]。慢性ITP的治療目標是維持可防止出血的血小板計數,而不是將血小板計數校正至正常水平。

兒童ITP一線治療選擇包括腎上腺皮質激素和免疫球蛋白,均以減少血小板破壞為主,但對部分兒童ITP患者療效不佳。傳統的二線治療方案包括脾切除術、抗CD20單克隆抗體(如利妥昔單抗)以及免疫抑制劑等,因為較多且嚴重的不良反應而導致其在臨床應用受限[2-4]。目前,促血小板生成藥物是兒童ITP二線治療的首選推薦,包括重組人血小板生成素(rhTPO)和血小板生成素受體激動劑(Thrombopoietin receptor agonists,TPO-RAs)[5]。有報道,TPO-RAs在ITP患兒中具有良好的療效和安全性。TPO-RAs與血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)受體的跨膜結構域結合,增強內源性血小板生成信號通路的傳導,增加血小板的產生。艾曲泊帕(Eltrombopag)、羅米司亭(Romiplostim)、海曲泊帕(Herombopag)都屬于此類藥物,作用機制相同,但其分子結構各異,不良反應不同。ITP患兒如何選擇藥物需引起關注。艾曲泊帕于2017年12月在我國上市,已有隨機對照試驗(RCT)、真實世界研究等表明,艾曲泊帕用于東亞裔ITP患兒具有優異的療效和安全性[6-7],但仍有部分ITP患兒面臨超說明書用藥的問題。因此,有必要針對艾曲泊帕治療兒童ITP開展藥品臨床綜合評價,為藥品說明書修訂、臨床合理選藥用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 評價維度及指標 評價維度包括有效性、安全性和經濟性,具體評價指標見表1。

表1 評價維度及評價指標

1.2 文獻分析法 檢索數據庫包括中文數據庫和英文數據庫。中文數據庫包括中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數字化期刊全文庫、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫藥數據庫(CBM),英文數據庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane library。檢索時間為建庫至2023年5月。以中文關鍵詞“艾曲泊帕/艾曲波帕/瑞弗蘭”“免疫性血小板減少癥/特發性血小板減少性紫癜”“兒童”和對應的英文關鍵詞“eltrombopag”“immune thrombocytopenia/idiopathic thrombocytopenic purpura”“child/children”進行檢索。

1.3 納排標準 納入標準:①研究對象為兒童(<18歲),ITP患者(包括新診斷、持續、慢性);②評價藥物為艾曲泊帕,對照藥物為羅米司亭或海曲泊帕或rhTPO;③TPO-RAs研究中包括對艾曲泊帕與羅米司亭或海曲泊帕或rhTPO的亞組分析;④文獻類型包括Meta分析、隊列研究、系統評價、病例系列、經濟學研究等;⑤已發表的中、英文文獻。排除標準:①重復發表的文獻;②干預措施不符合要求的文獻;③無法獲取原文的文獻。

1.4 數據提取及質量評價 2名評價員對納入研究獨立進行質量評價和數據提取,然后交叉核對,如有分歧則交由第三方共同討論解決。

1.5 統計分析 用事先設計的資料提取表提取資料,提取內容包括研究基本信息、研究方法、研究對象基本特征、干預/對照措施、主次要結局指標等。采用描述性分析方法進行文獻匯總分析。

2 結果

本次綜合評價以羅米司亭、海曲泊帕及rhTPO作為艾曲泊帕的對照藥物進行分析,經過圖1所示的檢索流程,檢索到文獻613篇,最終納入符合標準的文獻14篇,其中有效性相關文獻5篇,安全性相關文獻13篇。但因為目前尚無符合納排標準的艾曲泊帕與海曲泊帕或rhTPO比較的研究文獻,因此,本次綜合評價只分析可納入的艾曲泊帕與羅米司亭比較研究結果。

圖1 文獻檢索流程圖

2.1 有效性

2.1.1 有效性臨床指南/共識情況 共梳理6項國內外兒童免疫性血小板減少癥相關指南/共識[5,8-12],其中5項指南/共識(國外3項,國內2項)推薦TPO-RA藥物用于兒童ITP二線治療(ⅠB級證據、A級推薦)。2022年3月發表的《英國國家處方集(兒童版)》中,TPO-RA類藥物僅納入艾曲泊帕,且對于1～5歲、6～17歲ITP患兒及6～17歲亞裔患兒的艾曲泊帕使用劑量分別進行了描述。有效性相關臨床指南/共識見表2。

表2 兒童ITP相關指南/共識匯總分析

2.1.2 有效性文獻研究 本研究共納入有效性相關文獻5篇(均為英文)[13-17],其中1篇為Meta分析,4篇為前瞻性/回顧性隊列研究。納入有效性相關文獻特征如表3所示。

表3 有效性相關文獻基本特征

有效性間接Meta分析文獻結果顯示,艾曲泊帕和羅米司亭總體血小板反應(RR=0.57,95%CI:0.21～1.56,P>0.05)、持久血小板反應(RR=2.48,95%CI:0.31～19.97,P>0.05)、搶救治療使用率(RR=0.73,95%CI:0.20～2.73,P>0.05)比較,差異無統計學意義[13],同樣的結果在ICON1、ICON2等4項研究[14-17]中得到驗證。然而,ICON1研究顯示,6個月時治療組間的綜合CR/PR(R=83%,E=67%,P<0.05)和搶救治療使用率(R=12.5%,E=40%,P<0.05)比較,差異有統計學意義[15]。

在有效性主要指標方面,艾曲泊帕組的總出血事件發生率(RR=0.43,95%CI:0.23～0.80,P<0.05)和有臨床意義的出血事件發生率(RR=0.33,95%CI:0.12～0.89,P<0.05)低于羅米司亭組[13]。最后一次隨訪(12個月)時,艾曲泊帕組的KIT (the Kids ITP Tool)評分達到MID (Minimal important difference)閾值的患者多于羅米司亭組(R=21%,E=70%,P<0.05)[15]。

2.2 安全性 共納入安全性相關文獻13篇[13-14,16-26](英文10篇,中文3篇),其中1篇為Meta分析,9篇為前瞻性/回顧性隊列研究,3篇為病例系列。納入安全性相關文獻特征見表4。

表4 安全性相關文獻基本特征

已治療過的患有持續性或慢性ITP的兒童患者口服艾曲泊帕通常耐受良好。在間接Meta分析中,艾曲泊帕與羅米司亭的總不良反應發生率、嚴重不良反應發生率比較,差異均無統計學意義(P>0.05),但艾曲泊帕組咳嗽的發生比羅米司亭組更頻繁(P<0.05),此外,艾曲泊帕和羅米司亭最常見的不良反應為頭痛、嘔吐、上呼吸道感染、發熱、咳嗽、鼻出血、口咽痛、腹痛等[13]。在PETIT-2研究期間,艾曲泊帕組2例患者經歷白內障事件(均接受皮質類固醇治療,其中1例已患有白內障)。因此,建議ITP患兒,尤其在合用艾曲泊帕與皮質類固醇時,應定期進行篩查與眼部檢查。

使用艾曲泊帕的過程中,血栓形成和骨髓纖維化是備受關注的不良反應。一項回顧性隊列研究(ICON2)顯示,艾曲泊帕組有2例血栓形成,而羅米司亭組有1例患者出現了中和抗體而停藥[16]。Giordano等[22]回顧性觀察研究中,有1例患兒出現腦靜脈血栓形成,但在后續檢查中發現該患兒存在雜合凝血因子V Leiden突變,屬于遺傳性易栓癥人群。Ramaswamy等[17]的回顧性隊列研究結果顯示,3例使用羅米司亭的患者從骨髓纖維化(Myelofibrosis,MF)0級升至1級,1例患者從MF 1級降至0級,但服用艾曲泊帕的患兒沒有出現此不良反應。因此,考慮到MF很少發生,接受艾曲泊帕治療的患兒通常不需要進行骨髓活檢。

血小板增多癥是TPO-RAs藥物使用過程中與藥物療效相關的不良反應。3項研究顯示,有部分患兒出現了血小板增多癥,但癥狀通常較輕,經減停藥后患兒通常可自行恢復[16,19,22]。

艾曲泊帕常見的不良反應,如頭痛、嘔吐、上呼吸道感染、發熱、咳嗽、鼻出血、口咽痛、腹痛,以及間接膽紅素、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)等異常均在納入研究中出現,但僅達到CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 1級或2級,患兒經減停藥或相應保肝處理后均恢復[13-14,16-26]。在所有的研究中均未出現惡性腫瘤、死亡等嚴重不良事件。

另外,中國和美國藥品說明書增加黑框警告,提示患有慢性丙型肝炎及有肝毒性風險的患者,服用艾曲泊帕可能發生肝功能代償失調,但對ITP患者沒有提示。

2.3 經濟性 2018年,Tremblay等[27]利用成本結果模型(Cost-Consequence Model,CCM),從美國總支付方角度,對使用艾曲泊帕或羅米司亭的患兒進行了經濟學研究,其中療效數據主要來源于PETIT、PETIT-2試驗以及Tarantino等在2016年公布的研究。

采用前述文獻的成本-結果模型,代入中國兒童群體成本數據進行分析。結果顯示,艾曲泊帕相較于羅米司亭成本支出較少,且艾曲泊帕每增加1%療效指標、每避免1%的3～4級出血發生率以及每減少1%的2級出血發生率的增量成本效果比(Incremental cost-effectiveness ratios,ICER),均較羅米司亭有絕對優勢。

3 討論

本研究基于《兒童藥品臨床綜合評價技術指南(2021年版)》,從有效性、安全性、經濟性3個維度對艾曲泊帕治療兒童ITP開展藥品臨床綜合評價。結果顯示,艾曲泊帕在減少總出血事件發生率和有臨床意義的出血事件發生率、提升HRQoL等方面顯著優于羅米司亭。安全性方面,艾曲泊帕未出現骨髓纖維化等重點關注的不良反應,常見的不良反應也只達到CTCAE 1～2級,患兒經減停藥或保肝處理后即可恢復。然而,使用艾曲泊帕(尤其是聯合使用皮質類固醇)時,患兒應定期進行眼部檢查,預防白內障。使用成本-結果模型分析,艾曲泊帕相較于羅米司亭成本支出較少,且在療效指標增加、出血事件發生率減少方面均較羅米司亭更具經濟優勢。

本次藥品臨床綜合評價收集艾曲泊帕治療兒童ITP相關證據,并對其進行全面分析,存在以下不足:①現有文獻證據不足,缺少艾曲泊帕與羅米司亭、海曲泊帕、rhTPO的頭對頭對比研究,僅有艾曲泊帕與羅米司亭的間接對比研究。因此,有效性、安全性和經濟性維度僅對比羅米司亭,需繼續跟蹤文獻研究進展,及時補充證據。②因目前尚無在中國或東亞兒童人群中的RCT研究,所以經濟性維度中,采用現有3項研究中的療效指標進行成本效果分析。今后應及時關注相關領域研究進展,實時更新評價證據及結果。研究者應多利用真實世界數據,開展前瞻性實效性臨床試驗(PCT)或RCT研究。同時,應關注中國兒童ITP患者群體中的減停藥時機、影響較大的不良反應、成本效果分析以及用藥依從性與藥物療效的關系研究等,以進一步加強兒童免疫性血小板減少癥臨床藥物應用管理,規范用藥,合理用藥。