胃底腺黏膜型腺癌4例臨床病理特征

孫曉宇,薛曉偉,周煒?shù)?/p>

2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類中納入了泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma, OGA)和胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic-gland type, GA-FG)兩種病變,兩者均屬于低度異型的胃底腺起源腫瘤[1],病變局限于黏膜或黏膜下層,較少發(fā)生轉(zhuǎn)移和深層次浸潤(rùn),患者預(yù)后良好[2]。最初胃底腺來(lái)源的腫瘤描述包括主細(xì)胞增殖、胃底腺息肉亞型、胃固有腺超高分化腺癌等。后期日本學(xué)者提出泌酸腺腫瘤的另一個(gè)成員——胃底腺黏膜型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic-gland mucosa type, GA-FGM),并將胃型腺癌分為:(1)胃小凹上皮型;(2)胃底腺型;(3)胃固有黏膜型。同時(shí)將胃固有黏膜型進(jìn)一步分為:(1)胃底腺黏膜型(胃底腺+小凹上皮型);(2)幽門腺黏膜型(幽門腺+小凹上皮型);(3)胃底腺-幽門腺黏膜混合型(胃底腺+幽門腺+小凹上皮型)。他們認(rèn)為,與GA-FG相比,GA-FGM惡性度更高。2021年,Ueyama等[3]提出將胃底腺分化的腫瘤更加系統(tǒng)地分為3大類:OGA、GA-FG和GA-FGM。GA-FGM主要呈泌酸腺分化,但同時(shí)具有胃小凹上皮分化,這與OGA、GA-FG的腫瘤成分僅有泌酸腺分化不同,且預(yù)后較差;由于GA-FGM中兩種分化的細(xì)胞異型性較低,活檢診斷非常困難,需予以重視。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)GA-FGM的相關(guān)報(bào)道,本文回顧性分析4例GA-FGM的臨床病理學(xué)特征和免疫表型,旨在提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2021～2023年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院病理科存檔的4例GA-FGM標(biāo)本。通過(guò)電子病例系統(tǒng)收集患者的就診信息(包括年齡、性別)和臨床信息(癥狀、病變部位、內(nèi)鏡表現(xiàn))。所有病例的HE和免疫組化切片,均由兩名擅長(zhǎng)診斷消化道早期癌的高年資病理醫(yī)師復(fù)核診斷。

1.2 方法活檢標(biāo)本常規(guī)包埋制片,內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)標(biāo)本按照胃ESD標(biāo)本規(guī)范化處理流程制作常規(guī)HE切片。標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,2 mm間隔全部取材,組織條按順序石蠟包埋,常規(guī)切片,HE染色,鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法,使用的一抗是黏蛋白(MUC5AC、MUC6)。試劑盒購(gòu)自Dako公司。

2 結(jié)果

2.1 GA-FGM臨床特征(表1)4例患者中,男性3例,女性1例,男女比為3 ∶1,發(fā)病年齡范圍40～58歲。4例合計(jì)獲得5處病變組織(其中例1有2處病變),4處病變獲得ESD標(biāo)本,1處病變(例3)僅獲得活檢標(biāo)本。病變所在部位:胃體3處,胃底2處。腫瘤最大徑范圍7～24 mm,中位最大徑13 mm。按巴黎分型,Type 0～Ⅱa型占4處(80.0%),Type 0～Ⅱa+Ⅱc型僅1處(20.0%)(圖1、2)。

圖1 例1:胃底白光可見(jiàn)Type 0～Ⅱa+Ⅱc病變,黏膜發(fā)紅,邊界清晰

表1 4例胃底腺黏膜型腺癌的臨床特征

2.2 GA-FGM的病理特征和免疫表型(表2)GA-FGM的組織學(xué)特點(diǎn)是向胃底腺黏膜全部成分分化,主要包括腫瘤性小凹上皮、胃底腺成分(主細(xì)胞和壁細(xì)胞),還可有少量的頸黏液細(xì)胞和幽門腺成分。小凹上皮成分由高柱狀上皮構(gòu)成,呈乳頭狀或管狀排列,胞質(zhì)多保留黏液帽,但有時(shí)缺乏成熟分層或黏液帽消失,免疫組化標(biāo)記MUC5AC陽(yáng)性。胃底腺分化成分主要向主細(xì)胞和壁細(xì)胞分化,免疫組化標(biāo)記MUC6陽(yáng)性。主細(xì)胞分化成分胞質(zhì)略嗜堿性或淡染,細(xì)胞核圓形或橢圓形,位于細(xì)胞偏基底,略微增大,常見(jiàn)明顯核仁。壁細(xì)胞胞質(zhì)紅染顆粒狀,細(xì)胞體積較大,細(xì)胞核位于細(xì)胞中央。無(wú)論是何種成分,均可見(jiàn)細(xì)胞擁擠,細(xì)胞核增大、上浮,部分區(qū)域復(fù)層排列(圖3、4)。腫瘤腺管有明確的結(jié)構(gòu)異型性,常見(jiàn)腺管擴(kuò)張、大小不等,復(fù)雜的分支和乳頭,腺管扭曲融合。局灶也可見(jiàn)小團(tuán)細(xì)胞浸潤(rùn)間質(zhì)中無(wú)腺管結(jié)構(gòu)。腫瘤的不同成分可分層排列,保留原始黏膜的相對(duì)結(jié)構(gòu):小凹成分在表面或中心,胃底腺成分在深層或周圍包繞(圖5)。各種成分也可混雜分布,不同成分相互穿插排列,可經(jīng)免疫組化染色明確區(qū)分。MUC5AC和MUC6分別在不同成分中表達(dá),呈現(xiàn)互補(bǔ)顯示的圖像(圖6A、B)。腫瘤常見(jiàn)浸潤(rùn)黏膜下層,例1的2個(gè)病灶和例2均浸潤(rùn)黏膜下層,最深達(dá)黏膜下2 150 μm;例4腫瘤限于黏膜內(nèi)。

圖3 HE染色示右側(cè)上方區(qū)域腫瘤由高柱狀上皮構(gòu)成呈管狀排列,胞質(zhì)保留黏液帽,部分缺乏成熟分層,為胃小凹上皮分化;左側(cè)下方區(qū)域胞質(zhì)紅染,結(jié)構(gòu)扭曲,為胃底腺分化

表2 胃底腺黏膜型腺癌組織學(xué)亞型和浸潤(rùn)深度

3 討論

回顧本組4例GA-FGM的臨床病理特征,發(fā)現(xiàn)GA-FGM好發(fā)于中年人,男性多發(fā),病變部位主要位于胃上部,腫瘤最大徑范圍7～24 mm,巴黎分型以Type 0～Ⅱa為主,這與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符合[4-5]。形態(tài)學(xué)上GA-FGM具有胃小凹上皮和泌酸腺雙重分化的特點(diǎn),細(xì)胞異型性較小,但與其他胃底腺分化的腫瘤相比,其預(yù)后較差。因此在診斷時(shí)需仔細(xì)鑒別,但活檢病理明確診斷非常困難,需加強(qiáng)認(rèn)識(shí)。

Ueyama等[3]在以往研究的基礎(chǔ)上對(duì)GA-FGM進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)道,并根據(jù)胃小凹上皮和胃底腺成分在黏膜結(jié)構(gòu)中的分布不同,將GA-FGM進(jìn)一步分為3種亞型:1型(分層暴露型):腫瘤雖累及黏膜全層,但保留正常的胃底腺黏膜分層結(jié)構(gòu)關(guān)系,腫瘤的小凹分化區(qū)域(MUC5AC陽(yáng)性)在表層,胃底腺分化區(qū)域在深層,腫瘤表面暴露于胃腔腔面;2型(混雜暴露型):腫瘤累及黏膜全層,小凹分化區(qū)域和胃底腺分化區(qū)域混雜交錯(cuò)分布,腫瘤表面暴露于胃腔腔面;3型(混雜非暴露型):腫瘤僅累及黏膜深層,表面被覆正常的小凹上皮,腫瘤內(nèi)小凹分化區(qū)域和胃底腺分化區(qū)域混雜交錯(cuò)分布。胃鏡下對(duì)腫瘤性病變進(jìn)行觀察,重點(diǎn)關(guān)注微血管和微腺管的紊亂,表面暴露的腫瘤微腺管更為混亂,在胃鏡下較易識(shí)別。但非暴露的腫瘤表面被覆正常小凹上皮,可能掩蓋結(jié)構(gòu)紊亂的腫瘤,給胃鏡下識(shí)別帶來(lái)困難。組織學(xué)上,1型和3型大致保留了兩種分化成分的結(jié)構(gòu)關(guān)系,腫瘤細(xì)胞又與正常黏膜形態(tài)相似,診斷較為困難。因此分型有助于了解病變的不同表現(xiàn),提升對(duì)病變的理解和認(rèn)識(shí)。文獻(xiàn)報(bào)道2型預(yù)后相對(duì)更差[3],我們認(rèn)為GA-FGM發(fā)病率低,明確診斷較難,日常診斷中尚不需要進(jìn)一步區(qū)分GA-FGM亞型。本組病例中,腫瘤組織形態(tài)特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道符合,其中1型(分層暴露型)1例,2型(混雜暴露型)1例,3型(混雜非暴露型)2例。例2為3型,因其表面被覆正常的小凹上皮,胃鏡檢查診斷為黏膜下隆起病變。病理診斷也首先考慮GA-FG,經(jīng)與內(nèi)鏡醫(yī)師討論并行免疫組化染色才明確診斷,這提示本組病變較難識(shí)別和診斷。

OGA和GA-FG納入WHO后,我們對(duì)胃底腺分化腫瘤的認(rèn)識(shí)越來(lái)越多,并且了解OGA和GA-FG的預(yù)后較好,因而認(rèn)為胃底腺分化的腫瘤預(yù)后均較好。但文獻(xiàn)報(bào)道GA-FGM易多發(fā),有多個(gè)病例浸潤(rùn)黏膜下層和發(fā)生脈管累及,有些GA-FGM可與其它非特殊的腺癌混合存在,因此GA-FGM有更差的預(yù)后[3]。本組例1為同時(shí)多發(fā)性(2個(gè)部位)GA-FGM,2個(gè)病灶均侵犯黏膜下層,浸潤(rùn)深度分別為黏膜下2 150 μm和520 μm,例2侵及黏膜下層740 μm。這些均提示GA-FGM發(fā)展較快,與GA-FG差異較大,需要我們仔細(xì)鑒別并準(zhǔn)確診斷。

GA-FGM雖屬于胃底腺分化腫瘤,但與胃底腺息肉、泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌形態(tài)學(xué)有差異,必須仔細(xì)鑒別。胃底腺息肉是一種良性胃上皮病變,典型表現(xiàn)為胃底腺擴(kuò)張、胃小凹發(fā)育不全和頂部增生。僅少數(shù)病例胃底腺息肉的小凹上皮呈低級(jí)別異型增生,但胃底腺成分腺體無(wú)扭曲,細(xì)胞正常無(wú)異形。OGA是單純向胃底腺分化的腫瘤,由混合的腫瘤性主細(xì)胞和壁細(xì)胞組成。腫瘤由黏膜深層發(fā)生,表面被覆正常的胃小凹上皮,為非腫瘤成分。腫瘤腺管結(jié)構(gòu)擁擠、紊亂、扭曲,部分可融合、共壁,細(xì)胞核圓形或橢圓形,較為一致溫和,但與背景正常胃底腺相比,細(xì)胞核仍有增大,核/質(zhì)比略增高,表現(xiàn)為低異型性的腫瘤性病變。免疫組化標(biāo)記MUC6和pepsinogen-1陽(yáng)性。GA-FG和OGA的組織學(xué)有相同的改變,兩者主要區(qū)別在于有無(wú)黏膜下浸潤(rùn)[1,4]。GA-FGM則向胃底腺全部黏膜成分分化,包括腫瘤性的小凹上皮、泌酸腺成分即主細(xì)胞、壁細(xì)胞,還可以混有頸黏液細(xì)胞和部分幽門腺分化的成分[3]。各種成分均可出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異型性,即腺管大小不等、扭曲、分支;也會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞異型性,即細(xì)胞核增大、核仁清晰,細(xì)胞核向腔緣分布、復(fù)層分布等。雖然GA-FGM分化較好,胞質(zhì)保留胃黏膜各成分的特點(diǎn),多數(shù)細(xì)胞核染色仍勻細(xì),但與正常胃底腺差異較大,也比GA-FG的細(xì)胞異型性大。3型GA-FGM因表面保留了正常小凹上皮的被覆,與GA-FG更難鑒別。重要點(diǎn)是證實(shí)腫瘤內(nèi)小凹分化和泌酸腺分化的成分混雜存在,可通過(guò)免疫組化染色發(fā)現(xiàn)MUC5AC和MUC6陽(yáng)性成分分別混雜存在來(lái)協(xié)助診斷GA-FGM。本組例2屬于3型GA-FGM,活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)扭曲的泌酸腺,診斷首先考慮為GA-FG,但ESD標(biāo)本鏡下觀察發(fā)現(xiàn)多數(shù)成分為泌酸腺,且有較大的異型性,浸潤(rùn)深度較深,與GA-FG相比有所不同,再次結(jié)合臨床內(nèi)鏡和免疫組化結(jié)果最終證實(shí)為GA-FGM。因此,診斷為胃底腺分化的腫瘤時(shí),MUC5AC、MUC6的免疫組織染色觀察和判讀十分重要。

此外GA-FGM還需與胃錯(cuò)構(gòu)瘤性內(nèi)翻息肉(gastric hamartomatous inverted polyps, GHIP)和深在性囊性胃炎(gastritis cystica profunda, GCP)相鑒別。GHIP是由腺體增生和囊性擴(kuò)張、成纖維細(xì)胞、平滑肌、神經(jīng)組織等內(nèi)翻進(jìn)入黏膜下層而形成的病變,細(xì)胞均無(wú)異型[6-7]。GCP是指胃黏膜內(nèi)的腺體向黏膜肌層以下生長(zhǎng)并擴(kuò)張成囊的一種病變,可能與外科手術(shù)史相關(guān),細(xì)胞均無(wú)異型,部分文獻(xiàn)報(bào)道GCP可伴有不同程度的異型增生或惡變[8-9]。GHIP和GCP均出現(xiàn)腺管在黏膜下層分布,腺管常有擴(kuò)張、大小不等的不規(guī)則表現(xiàn),部分上皮可出現(xiàn)反應(yīng)性增生改變,易誤認(rèn)為腫瘤,并與GA-FGM混淆。GHIP強(qiáng)調(diào)整體的結(jié)構(gòu)性,雖然也有文獻(xiàn)報(bào)道其可分為不同的形態(tài)學(xué)類型[10],但均需要伴隨的黏膜肌組織與上皮組成較清楚的輪廓,有清晰的分層結(jié)構(gòu)。GCP的黏膜下陷無(wú)固定的形態(tài),但腺管以擴(kuò)張為主,常伴有固有膜結(jié)構(gòu),易有炎癥等繼發(fā)性改變。最為重要的是,兩者均為非腫瘤性病變,細(xì)胞形態(tài)正常無(wú)異型性。本組例1腫瘤成分有分層分布的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),表面為腫瘤性小凹上皮向下內(nèi)陷,腫瘤性泌酸腺在深層并包繞內(nèi)陷的小凹上皮成分,有明確的異型性,最初作者認(rèn)為例1病變是腫瘤與GCP并發(fā)。經(jīng)進(jìn)一步形態(tài)學(xué)和免疫組化觀察,結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí),最終診斷為GA-FGM。在診斷例1的過(guò)程中作者詳細(xì)了解了1型GA-FGM的分層結(jié)構(gòu)特點(diǎn),以及認(rèn)識(shí)到仔細(xì)觀察確定異型性診斷的重要性。

GA-FGM的腫瘤細(xì)胞分化明確,細(xì)胞異型性小,活檢標(biāo)本診斷尤其困難。本組4例中,例1和例2的活檢標(biāo)本均能觀察到泌酸腺分化的腫瘤成分有結(jié)構(gòu)異型性,腺管扭曲明顯,因此活檢時(shí)診斷為胃底腺分化的腫瘤,考慮泌酸腺腺瘤或胃底腺型腺癌,臨床行ESD后全面觀察獲得明確診斷。例3雖僅獲得活檢標(biāo)本,因臨床取材標(biāo)本較大,取到了4 mm直徑的黏膜,因而能觀察到黏膜深部扭曲的異形小凹和胃底腺腫瘤成分。例4細(xì)胞異型性相對(duì)較大,為2型GA-FGM,活檢病理診斷為普通的高級(jí)別異型增生,未識(shí)別出特殊的胃底腺分化。因此我們認(rèn)為,活檢標(biāo)本組織具有局限性,并不一定能觀察到GA-FGM中的各種成分,因此直接診斷GA-FGM非常困難,診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合結(jié)構(gòu)異型性和細(xì)胞異型性,作出腫瘤性病變的診斷。當(dāng)臨床行ESD后全面觀察完整的標(biāo)本才能獲得準(zhǔn)確的診斷。

Ueyama等[3]報(bào)道的34例胃底腺分化腫瘤行NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn),胃底腺分化的腫瘤,包括泌酸腺腺瘤、胃底腺型腺癌和胃底腺黏膜型腺癌,GNAS突變的頻率較高,提示GNAS可能是這一組腫瘤的特征性基因改變。此外既往文獻(xiàn)報(bào)道GA-FGM可與GA-FG同時(shí)發(fā)生[11],其中1例為多發(fā)性GA-FGM合并多發(fā)性GA-FG[12]。因此提出GA-FG可能獲得更多分子異常后轉(zhuǎn)化為GA-FGM的假說(shuō),但由于報(bào)道例數(shù)較少,尚無(wú)證據(jù)證實(shí),相應(yīng)的分子發(fā)病機(jī)制還待揭露,本組病例未行分子檢測(cè),為本研究的局限。

GA-FGM預(yù)后較差,常見(jiàn)多發(fā)且多浸潤(rùn)到黏膜下層,提示生物學(xué)行為具有較高的侵襲性。Ueyama等[3]通過(guò)對(duì)比分析其他類型的胃型腺癌,統(tǒng)計(jì)分析GA-FGM的腫瘤大小、黏膜下浸潤(rùn)深度、脈管侵犯等指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)其預(yù)后較差。長(zhǎng)期隨訪后,無(wú)論患者是行ESD術(shù)還是胃癌根治切除術(shù),其后續(xù)追加治療的比例明顯高于其他類型的胃型腺癌。

綜上,GA-FGM較少見(jiàn),屬于胃型腺癌中預(yù)后較差的一組病變,具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征,與胃底腺型腺癌形態(tài)學(xué)有重疊又有不同,需要我們加強(qiáng)認(rèn)識(shí),免疫組化染色在鑒別診斷中具有重要作用。