上消化道癌新輔助治療后淋巴結(jié)病理評(píng)估的現(xiàn)狀和展望

徐嘉琪,薛麗燕

我國(guó)是上消化道癌高發(fā)國(guó)家,胃癌發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的第3位,食管癌位居第6位[1]。隨著近年對(duì)圍手術(shù)期治療模式的不斷探索和應(yīng)用,術(shù)前新輔助治療在上消化道癌近、遠(yuǎn)期療效中的優(yōu)勢(shì)引起了廣泛關(guān)注。RESOLVE(2012,中國(guó))研究證實(shí)了SOX(S-1和奧沙利鉑)新輔助化療對(duì)中國(guó)進(jìn)展期胃癌患者的優(yōu)效性[2],該結(jié)果被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)胃癌診療指南作為ⅠA類(lèi)證據(jù)納入Ⅰ級(jí)推薦,推進(jìn)了我國(guó)進(jìn)展期胃癌新輔助治療模式的進(jìn)程[3]。CROSS(2004,荷蘭)研究顯示,新輔助同步放、化療可改善食管癌或食管胃交界部癌患者的總生存率[4],這奠定了新輔助同步放、化療作為局部晚期可切除食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療的地位,該結(jié)果同樣被CSCO食管癌診療指南作為ⅠA類(lèi)證據(jù)納入Ⅰ級(jí)推薦[5]。近年來(lái),新輔助化療聯(lián)合免疫治療在食管癌和胃癌的臨床試驗(yàn)中也取得初步較好的結(jié)果。與單純手術(shù)相比,新輔助治療模式可提高R0切除率,降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,改善患者預(yù)后[6]。新輔助治療后可評(píng)估臨床試驗(yàn)治療方案的有效性,對(duì)患者個(gè)體而言,可以預(yù)測(cè)預(yù)后,并可評(píng)估腫瘤對(duì)某些藥物的響應(yīng),為手術(shù)后輔助治療方案提供依據(jù)。新輔助治療后準(zhǔn)確的病理評(píng)估可以較快且準(zhǔn)確地顯示治療方案的有效性。國(guó)內(nèi)上消化道癌新輔助治療后病理評(píng)估雖已逐步規(guī)范,但目前的評(píng)估方法僅強(qiáng)調(diào)評(píng)價(jià)原發(fā)灶,不涉及淋巴結(jié)的評(píng)估,而術(shù)前新輔助治療可使上消化道癌的大小、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況均發(fā)生改變。原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的治療反應(yīng)可能會(huì)不一致,評(píng)估淋巴結(jié)治療反應(yīng)情況亦十分重要。目前國(guó)內(nèi)對(duì)上消化道癌新輔助治療后淋巴結(jié)治療反應(yīng)的病理評(píng)估尚未引起重視,日常工作中未普及應(yīng)用,也尚無(wú)評(píng)估方法的指南和共識(shí)[7],因此亟需提高對(duì)淋巴結(jié)治療反應(yīng)病理評(píng)估的認(rèn)識(shí)。本文圍繞上述問(wèn)題進(jìn)行系統(tǒng)地闡釋,以提高病理醫(yī)師在工作實(shí)踐中的理解和認(rèn)識(shí)。

1 上消化道癌新輔助治療后原發(fā)灶的治療反應(yīng)/腫瘤退縮病理評(píng)估分級(jí)方法

目前常用的腫瘤退縮分級(jí)(TRG分級(jí))方法可對(duì)食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等腫瘤新輔助治療后原發(fā)灶病理形態(tài)的改變進(jìn)行療效評(píng)估[8]。TRG分級(jí)評(píng)估又可分為兩大類(lèi):根據(jù)治療相關(guān)纖維化與殘余腫瘤的相對(duì)關(guān)系評(píng)估(如Mandard、AJCC/CAP或Dworak系統(tǒng));根據(jù)殘存腫瘤占瘤床的比例評(píng)估(如Becker、R?del或JES系統(tǒng))[9-13]。

2 上消化道癌新輔助治療后淋巴結(jié)的治療反應(yīng)/腫瘤退縮病理評(píng)估

2.1 新輔助治療后淋巴結(jié)病理評(píng)估的意義上消化道癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式是經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是患者全身復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素[14]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌退縮情況對(duì)上消化道癌的預(yù)后預(yù)測(cè)也具有重要意義,且對(duì)新輔助治療方案的評(píng)價(jià)及后繼治療方案的選擇具有重要指導(dǎo)作用,優(yōu)于僅對(duì)原發(fā)灶的評(píng)價(jià)[15]。Smyth等[16]對(duì)胃癌新輔助化療的研究表明,原發(fā)灶TRG分級(jí)并非是總生存期(overall survival, OS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的殘存(ypN+)是OS的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Yin等[17]探討了原發(fā)灶TRG分級(jí)聯(lián)合ypN狀態(tài)對(duì)食管胃交界部癌和胃癌新輔助治療的預(yù)測(cè)價(jià)值,研究結(jié)果表明兩者聯(lián)合是無(wú)瘤生存期(disease-free survival, DFS)和OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Nieman等[18]將接受新輔助化療或放、化療后的食管腺癌切除術(shù)標(biāo)本中所有淋巴結(jié)分成三類(lèi):(1)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù);(2)有先前轉(zhuǎn)移的證據(jù),但目前未見(jiàn)存活轉(zhuǎn)移灶殘存(稱(chēng)為治療反應(yīng)淋巴結(jié));(3)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘存。該研究建立了將治療反應(yīng)淋巴結(jié)計(jì)入轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量的新分期方法,與傳統(tǒng)AJCC/UICC食管癌TNM分期(將治療反應(yīng)淋巴結(jié)視為非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié))進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)對(duì)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)少(ypN0或ypN1)的患者,按新分期方法進(jìn)行評(píng)估,增加1個(gè)或2個(gè)治療反應(yīng)淋巴結(jié)導(dǎo)致的分期升高,與患者預(yù)后不良有關(guān);而對(duì)于淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移(ypN2或ypN3)的患者,增加1個(gè)治療反應(yīng)淋巴結(jié)幾乎無(wú)增量效應(yīng),這可能因?yàn)樵擃?lèi)患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)已較高。Nieman等的研究結(jié)果提示準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)病理狀態(tài)非常重要。將有治療反應(yīng)證據(jù)、但無(wú)存活腫瘤的淋巴結(jié)視為陰性淋巴結(jié)可能會(huì)導(dǎo)致病理分期偏低,未來(lái)修訂分期系統(tǒng)的工作也應(yīng)考慮將“治療反應(yīng)淋巴結(jié)”納入分期。

2.2 新輔助治療后淋巴結(jié)治療反應(yīng)的特點(diǎn)新輔助治療后淋巴結(jié)的組織學(xué)改變與腫瘤原發(fā)灶類(lèi)似,鏡下常表現(xiàn)為無(wú)細(xì)胞的角化物或黏液湖、纖維化、鈣化、肉芽腫、泡沫細(xì)胞和多核巨細(xì)胞反應(yīng)。淋巴結(jié)內(nèi)僅出現(xiàn)無(wú)腫瘤細(xì)胞的角化物或黏液湖不能認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移殘存[5]。此外,腫瘤原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶反應(yīng)不一致的比例較高,即原發(fā)灶無(wú)明顯治療反應(yīng)而轉(zhuǎn)移灶治療反應(yīng)明顯,或原發(fā)灶治療反應(yīng)明顯而轉(zhuǎn)移灶無(wú)明顯治療反應(yīng)。Moore等[15]對(duì)新輔助化療后食管腺癌進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)21.9%患者出現(xiàn)治療反應(yīng)不一致現(xiàn)象。

NCCN指南建議食管癌和食管胃交界部癌的淋巴結(jié)取材不少于15枚,胃癌淋巴結(jié)取材不少于16枚,有助于判斷患者預(yù)后。而經(jīng)新輔助治療后淋巴結(jié)大小發(fā)生改變,導(dǎo)致取材困難,可能難以取得標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量以上的淋巴結(jié)。一些較小的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)治療后治療反應(yīng)可不明顯,可能缺乏纖維化、鈣化、泡沫細(xì)胞和多核巨細(xì)胞等形態(tài)學(xué)表現(xiàn),但明確這些較小的淋巴結(jié)的治療反應(yīng)對(duì)于患者的預(yù)后也具有預(yù)測(cè)價(jià)值。已有研究表明直腸癌新輔助治療后,術(shù)后區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、淋巴結(jié)檢取數(shù)量對(duì)術(shù)后的治療方案選擇存在影響,可能影響患者預(yù)后和生活質(zhì)量[19]。這提示在進(jìn)行上消化道癌取材時(shí)也應(yīng)盡可能地檢出所有淋巴結(jié)。

需要注意的是,新輔助治療后淋巴結(jié)的多個(gè)形態(tài)學(xué)特征也可以在未接受新輔助治療的淋巴結(jié)中觀察到,因此需要將治療反應(yīng)和其他原因所致的形態(tài)學(xué)改變區(qū)分開(kāi)來(lái),如在非腫瘤性疾病中,感染性或自身免疫性疾病淋巴結(jié)也可見(jiàn)肉芽腫和漿細(xì)胞;呼吸系統(tǒng)引流范圍的淋巴結(jié)(如隆突下淋巴結(jié))常可見(jiàn)炭末沉積導(dǎo)致的纖維化[20]。這些情況在上消化道癌尤其是食管癌的淋巴結(jié)中也可發(fā)生,需要引起注意,準(zhǔn)確鑒別。

2.3 國(guó)內(nèi)病理實(shí)踐及指南的現(xiàn)狀目前國(guó)內(nèi)上消化道癌新輔助治療后病理報(bào)告對(duì)原發(fā)灶基本做到規(guī)范的TRG評(píng)級(jí)報(bào)告,但對(duì)淋巴結(jié)的評(píng)估缺乏共識(shí)和規(guī)范,僅部分醫(yī)院會(huì)粗略報(bào)告是否有治療反應(yīng),一般不會(huì)報(bào)告淋巴結(jié)治療反應(yīng)的程度。此外,新輔助治療后淋巴結(jié)的檢出數(shù)量也常常不足,雖然有多種檢取方法可增加淋巴結(jié)的檢出量(如全系膜包埋法、薄切減少組織厚度等),但這些方法耗時(shí)更長(zhǎng),且增加了病理檢查的成本[19]。

2023年CSCO食管癌診療指南推薦的腫瘤退縮分級(jí)只適用于對(duì)原發(fā)腫瘤的評(píng)估,不適用于評(píng)估轉(zhuǎn)移病灶。CSCO食管癌診療指南中未提出針對(duì)淋巴結(jié)治療反應(yīng)的病理評(píng)估和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]。中國(guó)食管癌圍手術(shù)期免疫治療專(zhuān)家共識(shí)(2021年)也提出:食管癌新輔助免疫治療后包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在內(nèi)的病理學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)尚需進(jìn)一步探究(證據(jù)質(zhì)量:低;共識(shí)水平:占91.9%)。該共識(shí)指出國(guó)內(nèi)缺乏針對(duì)處理和評(píng)估新輔助治療后食管癌手術(shù)標(biāo)本的規(guī)范性指南以指導(dǎo)臨床研究和臨床實(shí)踐,缺乏新輔助治療后病理退縮分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[21]。胃癌相關(guān)國(guó)內(nèi)指南和共識(shí)也同樣未提及新輔助治療后淋巴結(jié)治療反應(yīng)的病理評(píng)估和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2.4 研究進(jìn)展針對(duì)常見(jiàn)腫瘤尤其是肺癌和上消化道癌新輔助治療后淋巴結(jié)的治療反應(yīng)評(píng)價(jià)和分級(jí)方法,越來(lái)越受到廣泛關(guān)注。

Cottrell等[22]針對(duì)非小細(xì)胞肺癌對(duì)新輔助免疫治療的病理特征,提出定量免疫相關(guān)病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(irPRC)的方案。該方法定義:新輔助免疫治療后,免疫相關(guān)殘存腫瘤百分比(irRVT%)=殘存腫瘤面積/總腫瘤床面積,總腫瘤床=退縮床+殘存腫瘤(RVT)+壞死。退縮床為影像和病理可識(shí)別的“腫瘤塊”區(qū)域,該區(qū)域通常被增殖性纖維化取代,伴新生血管形成。如果存在多個(gè)原發(fā)性腫瘤灶,則將每個(gè)病灶的面積相加,使%irRVT表示總原發(fā)性腫瘤負(fù)荷。對(duì)于轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)也可以參考原發(fā)灶評(píng)估方法對(duì)淋巴結(jié)的%irRVT進(jìn)行評(píng)估。Pataer等[23]的研究納入接受新輔助化療的肺癌患者,評(píng)估原發(fā)灶和任何有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。該研究將殘存腫瘤的估計(jì)橫截面積除以每張載玻片上壞死、纖維化和炎癥的總估計(jì)橫截面積,評(píng)估每個(gè)淋巴結(jié)中殘存腫瘤占總瘤床面積的百分比。肺癌原發(fā)灶常用殘存腫瘤小于總瘤床面積的10%,即原發(fā)腫瘤的主要病理反應(yīng)(PT-MPR)作為長(zhǎng)期生存的預(yù)測(cè)指標(biāo)。而在該研究中,Pataer等應(yīng)用TIBCO Spotfire S-plus軟件確定淋巴結(jié)殘存腫瘤百分比的最佳臨界值為70%,定義為淋巴結(jié)的主要病理反應(yīng)(LN-MPR)。參照上述指標(biāo),淋巴結(jié)殘存腫瘤細(xì)胞占總瘤床面積超過(guò)70%的患者為L(zhǎng)N-MPR-,反之則為L(zhǎng)N-MPR+;原發(fā)灶殘存腫瘤細(xì)胞占總瘤床面積超過(guò)10%的患者為PT-MPR-,反之則為PT-MPR+。然后將PT-MPR和LN-MPR狀態(tài)相結(jié)合,把患者分為4組:PT-MPR+/LN-MPR+、PT-MPR+/LN-MPR-、PT-MPR-/LN-MPR+和PT-MPR-/LN-MPR-。研究發(fā)現(xiàn)PT-MPR+/LN-MPR+組(100%)和PT-MPR+/LN-MPR-(100%)組患者的4年總生存率顯著高于PT-MPR-/LN-MPR+組(55%)和PT-MPR-/LN-MPR-組(25%)患者,且PT-MPR/LN-MPR聯(lián)合狀態(tài)與新輔助化療后非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后顯著相關(guān)。上述兩項(xiàng)肺癌有關(guān)研究詳盡描述了淋巴結(jié)治療反應(yīng)的評(píng)估方法,對(duì)于上消化道癌新輔助治療后淋巴結(jié)病理評(píng)估具有重要的參考價(jià)值。

上消化道癌方面,一項(xiàng)基于德?tīng)柗?Delphi)法的針對(duì)食管和胃食管交界部腺癌新輔助治療后的腫瘤退縮分級(jí)的國(guó)際共識(shí)推薦轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的治療反應(yīng)用三級(jí)系統(tǒng)評(píng)估,即A級(jí):完全退縮(僅有退縮特征,如纖維化或無(wú)活細(xì)胞的黏液湖);B級(jí):部分退縮(活的腫瘤細(xì)胞伴有退縮改變);C級(jí):無(wú)退縮(無(wú)腫瘤反應(yīng)跡象)[24]。

Hagi等[25]根據(jù)淋巴結(jié)殘存腫瘤面積占淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總腫瘤床面積(包括殘存腫瘤面積和治療反應(yīng)面積)的比例,參照原發(fā)灶Becker TRG分級(jí),提出將食管鱗狀細(xì)胞癌新輔助治療病例的淋巴結(jié)腫瘤退縮分級(jí)(LN-TRG)分為4級(jí):Ⅰ級(jí),殘存腫瘤>50%;Ⅱ級(jí),殘存腫瘤占10%～50%;Ⅲ級(jí),殘存腫瘤<10%;Ⅳ級(jí),殘存腫瘤為0。Ⅲ+Ⅳ級(jí)LN-TRG的患者被視為淋巴結(jié)應(yīng)答者,Ⅰ+Ⅱ級(jí)的患者被視為淋巴結(jié)無(wú)應(yīng)答者。對(duì)于具有多個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者,則根據(jù)所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的殘存腫瘤總面積相對(duì)于腫瘤床總面積的比例,按相同方法進(jìn)行分級(jí)。該研究將提出的LN-TRG分級(jí)與原發(fā)灶Becker分級(jí)進(jìn)行對(duì)比,無(wú)復(fù)發(fā)生存期的多因素分析顯示,LN-TRG、ypN和ypT是獨(dú)立預(yù)后因素,原發(fā)灶Becker分級(jí)不是獨(dú)立預(yù)后因素。淋巴結(jié)應(yīng)答者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率顯著高于淋巴結(jié)無(wú)應(yīng)答者(66.4%vs26.5%,P<0.001)。這提示按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的殘存比例來(lái)分級(jí)有很好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

另有一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的食管腺癌多中心研究建立了類(lèi)似的淋巴結(jié)退縮分級(jí)[15],該研究先根據(jù)每個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中殘存腫瘤面積與淋巴結(jié)腫瘤床總面積的比值(LNRS)將淋巴結(jié)分為:LNRS1,完全退縮;LNRS2,殘存腫瘤<10%;LNRS3,殘存腫瘤10%～50%;LNRS4,殘存腫瘤>50%;LNRS5,腫瘤無(wú)退縮。再將患者淋巴結(jié)按以下標(biāo)準(zhǔn)分級(jí):完全淋巴結(jié)反應(yīng)(至少有1個(gè)淋巴結(jié)被評(píng)為L(zhǎng)NRS1,且任何淋巴結(jié)均無(wú)殘存腫瘤);部分淋巴結(jié)反應(yīng)(至少有1個(gè)淋巴結(jié)被評(píng)為L(zhǎng)NRS 1～3,且至少1個(gè)淋巴結(jié)有殘存腫瘤);淋巴結(jié)反應(yīng)不良/無(wú)淋巴結(jié)反應(yīng)(至少有1個(gè)淋巴結(jié)被評(píng)為L(zhǎng)NRS 4～5)。原發(fā)灶治療反應(yīng)分為有反應(yīng)者(Mandard TRG 1～3級(jí))和無(wú)反應(yīng)者(Mandard TRG 4～5級(jí))。結(jié)果發(fā)現(xiàn),無(wú)論原發(fā)灶治療反應(yīng)如何,完全淋巴結(jié)反應(yīng)或部分淋巴結(jié)反應(yīng)的患者均比淋巴結(jié)反應(yīng)不良/無(wú)淋巴結(jié)反應(yīng)患者有更高的生存率。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌中,淋巴結(jié)對(duì)新輔助化療的反應(yīng)比原發(fā)腫瘤更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的長(zhǎng)期生存。

2.5 未來(lái)展望參考上述研究,未來(lái)可以通過(guò)計(jì)算淋巴結(jié)內(nèi)殘存腫瘤面積占淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌整個(gè)腫瘤床的比例來(lái)確定治療后淋巴結(jié)的退縮程度(圖1)[25-26]。

圖1 HE染色示淋巴結(jié)殘存癌計(jì)算示意圖:A.腫瘤床區(qū)域均為活的腫瘤細(xì)胞(100%);B、C.在>50%的腫瘤床區(qū)域觀察到活的腫瘤細(xì)胞;D.在10%～50%的腫瘤床區(qū)域觀察到活的腫瘤細(xì)胞;E.在<10%的腫瘤床區(qū)域觀察到活的腫瘤細(xì)胞;F.未在腫瘤床區(qū)域觀察到活的腫瘤細(xì)胞(0)

隨著圖像識(shí)別人工智能技術(shù)的發(fā)展,未來(lái)有望借助相關(guān)人工智能技術(shù),輔助識(shí)別淋巴結(jié)殘存癌,并自動(dòng)計(jì)算其占比及評(píng)級(jí),提高客觀性和準(zhǔn)確性,并減少病理醫(yī)師的工作量。

此外,為提高淋巴結(jié)的檢出率,病理醫(yī)師在取材時(shí)應(yīng)盡可能找到足夠數(shù)量的淋巴結(jié)。推薦采用觸摸的方法在組織中尋找淋巴結(jié);按照淋巴結(jié)的不同分區(qū)尋找;淋巴結(jié)較大者應(yīng)切開(kāi)全部包埋,淋巴結(jié)較小者應(yīng)用濾紙單獨(dú)包好,保證有效制片。

上消化道癌新輔助治療后的評(píng)估應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。推薦采用下述模版(表1),準(zhǔn)確和完整地報(bào)告接受新輔助治療患者的手術(shù)切除標(biāo)本,便于臨床科室與病理科實(shí)現(xiàn)信息對(duì)稱(chēng)[20]。

表1 上消化道癌新輔助治療效果評(píng)估表

A.殘存活腫瘤+壞死灶+間質(zhì)改變,三項(xiàng)之和應(yīng)為100%;B.間質(zhì)改變包括間質(zhì)纖維化、黏液樣變性、出血、含鐵血黃素沉積、肉芽腫及泡沫細(xì)胞浸潤(rùn)等;C.淋巴結(jié)個(gè)數(shù)之和應(yīng)與檢出淋巴結(jié)總數(shù)一致

3 結(jié)語(yǔ)

新輔助治療后淋巴結(jié)治療反應(yīng)的準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)預(yù)測(cè)預(yù)后相當(dāng)重要,有必要把淋巴結(jié)的退縮分級(jí)納入上消化道癌TRG分級(jí)中。應(yīng)強(qiáng)調(diào)淋巴結(jié)取材的規(guī)范,盡可能尋找所有淋巴結(jié),對(duì)于較大的淋巴結(jié)建議切開(kāi)全部包埋,以準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)。為逐步建立統(tǒng)一的淋巴結(jié)反應(yīng)評(píng)估分級(jí)方法,尚需基于更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),制定和推廣相關(guān)指南和共識(shí)。