胰腺癌轉(zhuǎn)移的影響因素及其臨床意義

生佳男 金愛花

(延邊大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,吉林 延吉 133000)

在世界范圍內(nèi),胰腺癌發(fā)病率居惡性腫瘤中的第10位,在癌癥死亡原因中占據(jù)第7位〔1〕。根據(jù)2021年癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果,美國胰腺癌新發(fā)病例約60 430例,死亡病例約48 220例,列于肺癌、支氣管癌及結(jié)直腸癌之后〔2〕。據(jù)流行病學分析,胰腺癌將上升至美國第二大癌癥死亡原因及歐盟第三大癌癥死亡原因〔3〕。一直以來胰腺癌治療成功率相對較低的原因主要包括：缺乏適當?shù)暮Y查和診斷方法、胰腺解剖位置深、組織活檢取材困難、病情發(fā)展快及對放療或化療反應率低〔4〕。多數(shù)患者確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,預后極差。因此早期預測胰腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)生的風險,可在胰腺癌診療方案的合理選擇,改善胰腺癌患者的預后、降低患者的精神壓力及經(jīng)濟負擔、減少公共社會醫(yī)療資源占用等多方面表現(xiàn)出較高的臨床價值。本研究探討胰腺癌轉(zhuǎn)移的影響因素及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2011年1月至2020年12月就診于延邊大學附屬醫(yī)院的胰腺癌患者447例,未轉(zhuǎn)移248例,轉(zhuǎn)移199例。納入標準：(1)于延邊大學附屬醫(yī)院就診及診斷明確的胰腺癌患者;(2)臨床資料完整。排除罹患或合并非胰腺癌原發(fā)性惡性腫瘤患者。轉(zhuǎn)移組與未轉(zhuǎn)移組年齡、性別及膽石癥病史差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其余一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%)〕

1.2方法 收集胰腺癌確診患者一般信息及臨床資料,主要有年齡、性別、種族、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、既往史、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤標志物〔糖類抗原(CA)199、CA125、血清癌胚抗原(CEA)〕、外周血指標(白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板、血鈣、白蛋白、膽汁酸)。并進一步計算出血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血小板與白蛋白比值(PAR)、血小板與白細胞比值(PWR)、全身免疫炎癥指數(shù)(SII)。胰腺癌的診斷標準依據(jù)《中國胰腺癌診治指南(2021)》〔5〕。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS26.0軟件進行χ2檢驗、秩和檢驗、多因素二元Logistic回歸模型分析、Fisher精確檢驗,應用受試者工作特征(ROC)曲線分析預測胰腺癌轉(zhuǎn)移變量的特異度和靈敏度。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料及實驗室資料比較 兩組腫瘤部位、腫瘤直徑差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組中性粒細胞、NLR、白細胞、SII、CA125、CA199、CEA、血小板、PAR、PWR及膽汁酸差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。血鈣、PLR、白蛋白及淋巴細胞差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組臨床資料與實驗室資料比較〔M(P25,P75)〕

2.2胰腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)指標的臨床價值 聯(lián)合檢測(CA125+CEA+PWR+NLR+白細胞)的曲線下面積(AUC)最大,明顯優(yōu)于單獨檢測(P<0.05),見表3、圖1。計算CA125、CEA、PWR、NLR、白細胞及5項聯(lián)合的靈敏度及特異度,其中CA125的靈敏度最高,但特異度較低,CEA特異度最高,但靈敏度較低,而聯(lián)合檢測的靈敏度及特異度明顯優(yōu)于單獨檢測,見表4。

圖1 CA125、CEA、PWR、NLR、白細胞單項及聯(lián)合檢測對胰腺癌轉(zhuǎn)移的預測ROC曲線

表3 相關(guān)指標預測胰腺癌轉(zhuǎn)移的AUC

表4 聯(lián)合檢測及單項檢測對胰腺癌轉(zhuǎn)移的預測靈敏度和特異度

2.3胰腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多元 Logistic 回歸分析 CA125、CEA、NLR、腫瘤部位(胰體、胰尾、雙部位)為胰腺癌轉(zhuǎn)移的獨立危險因素(OR>1,P<0.05),膽汁酸、年齡分類、PWR為胰腺癌轉(zhuǎn)移的獨立保護因素(OR<1,P<0.05),見圖2。

圖2 胰腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因素多元Logistic回歸分析

3 討 論

胰腺癌作為高度侵襲性腫瘤之一,初期臨床癥狀多不典型,就診時多已處于末期,伴局灶或遠處轉(zhuǎn)移,導致生存期極低〔6〕。當胰腺癌確診轉(zhuǎn)移后,往往預示著更差的預后及更短的生存時間,是胰腺癌相關(guān)死亡的重要原因之一。因此,探討影響患者轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素,對及時調(diào)整治療方案及延長患者生存期有所益處。

一篇關(guān)于中國胰腺癌流行病學的〔7〕報道,中國胰腺癌最常見的年齡組為55～79歲。另一篇流行病學文章〔8〕表明,美國89.4% 的新發(fā)胰腺癌病例發(fā)生在55歲以上的患者中,最常見于65～74歲的人群。與本研究結(jié)果相符。一項基于老年轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的臨床特征研究〔9〕發(fā)現(xiàn),老年患者中胰腺癌轉(zhuǎn)移的診斷率均低于年輕患者,轉(zhuǎn)移部位包含肝、肺、腦或骨,該報道支持本研究結(jié)果。

膽汁酸分泌過多可能導致其反流到胰管上皮細胞或腺泡細胞,胰腺癌則起源于這些細胞。關(guān)于膽汁酸與胰腺癌癌變的研究發(fā)現(xiàn)〔10〕,血清中膽汁酸濃度的增加可能會抑制胰腺癌的進展。而一篇關(guān)于腸道微生物群與膽汁酸的研究表明〔11〕,膽汁酸既具有抑制炎癥相關(guān)的腫瘤發(fā)生發(fā)展作用,又會導致免疫系統(tǒng)失衡加速腫瘤進展,作用的不同與膽汁酸成分及作用靶點等有關(guān)。Sylman等〔12〕研究發(fā)現(xiàn),在腫瘤轉(zhuǎn)移階段和化療期間,血小板計數(shù)會減少。研究〔13〕發(fā)現(xiàn),PWR下降與胰腺癌患者的不良預后相關(guān),可作為胰腺癌患者的獨立預后標志物。本研究表明,PWR、膽汁酸對預測胰腺癌遠處轉(zhuǎn)移有一定臨床價值。

根據(jù)相關(guān)文獻〔14〕,只有20%～25%的原發(fā)性胰腺癌位于胰體尾部,大多數(shù)都位于胰頭部。本研究所收集數(shù)據(jù)與上述數(shù)據(jù)相近。Artinyan 等〔15〕研究發(fā)現(xiàn),胰頭和胰體發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移概率低于胰尾(P<0.001)。研究〔16〕表明,胰體尾癌在抗腫瘤免疫反應的抑制和免疫回避方面,可能比胰頭癌更具異質(zhì)性,顯示出更強的侵襲性。且相關(guān)基因研究發(fā)現(xiàn),胰體尾癌富含鱗狀亞型基因,通過參與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)化等多種代謝途徑,進一步使DNA結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,更具侵襲性〔17〕。與本研究結(jié)果相符。

CA199是檢測胰腺癌常用的血清標志物,Tsavaris等〔18〕研究發(fā)現(xiàn),胰腺癌局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移與高水平CA199相關(guān)。CEA是消化道腫瘤常用標志物之一。一篇關(guān)于CEA、CA199與胰腺癌預后的文章〔19〕報道,胰腺癌病情發(fā)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,與CA199、CEA表達程度有關(guān)。另一篇關(guān)于血清腫瘤標志物預后價值的研究〔20〕表明,胰腺癌患者術(shù)前血清CEA及 CA199高低與胰腺癌遠端轉(zhuǎn)移相關(guān)。胰腺癌的進展中CA125也起著重要作用,它升高通常預示著腫瘤負荷增加或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可能〔21〕。一篇關(guān)于胰腺癌臨床特征的研究〔22〕發(fā)現(xiàn),胰腺癌轉(zhuǎn)移患者較未轉(zhuǎn)移患者CA125數(shù)值明顯上升。本研究結(jié)果與上述報道相一致,表明CA199、CEA及CA125的升高對胰腺癌遠處轉(zhuǎn)移有預測價值。

中性粒細胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子等,可幫助腫瘤微環(huán)境中的血管生成,抑制淋巴細胞和自然殺傷細胞的免疫活性,促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移〔23〕。同樣,淋巴細胞減少,降低了腫瘤的免疫應答,促成腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。結(jié)合本研究多因素回歸分析結(jié)果,NLR可用于預測胰腺癌遠處轉(zhuǎn)移。

綜上,CA125、CEA、NLR、腫瘤部位(胰體、胰尾、雙部位)及聯(lián)合檢測(CA125+CEA+PWR+NLR+白細胞)可評估胰腺癌轉(zhuǎn)移風險,上述指標具有易檢測、價格低廉、可多次獲取等優(yōu)點,可幫助臨床醫(yī)生對轉(zhuǎn)移風險提高警惕,并及早進行臨床干預。