兒童結核性腦膜炎抗結核治療后頭顱MRI病灶進展的原因及處理*

王曉霞,黃紹梅

(廣州市胸科醫院/呼吸疾病國家重點實驗室兒科,廣州 510095)

結核性腦膜炎(tuberculous meningitis,TBM)是一種重癥結核病,具有預后差、死亡率高的特點[1]。TBM患兒腦脊液中結核分枝桿菌陽性率低,確診非常困難,絕大部分病例為臨床診斷[2-3]。當臨床診斷的TMB患兒接受診斷性抗結核治療后,初始臨床表現、腦脊液好轉,復查顱腦MRI病灶卻出現“惡化”現象,通常醫生會先懷疑自己的診斷,進而可能導致錯誤的臨床決策,影響疾病轉歸。為提高臨床醫生對兒童TBM抗結核治療期間頭顱MRI病灶加重的原因及處理方案的認識,避免盲目否定初始診斷或輕易更改為耐藥方案,本研究旨在分析抗結核治療期間頭顱MRI病灶加重的TBM患兒臨床資料,為臨床工作提供參考,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年2月至2022年5月本院兒科診治的17例TBM患兒病歷資料。納入標準：(1)符合TBM診斷標準[1,4];(2)抗結核治療一段時間后,臨床癥狀、體征和/或腦脊液結果初步改善;(3)抗結核治療至少2周后復查頭顱MRI原發部位病灶加重和/或出現新發病灶;(4)年齡1個月至18歲;(5)人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)陰性。排除標準：(1)診斷性抗結核治療期間鑒別診斷成立,找到其他中樞神經系統疾病的依據;(2)頭顱MRI病灶加重時未復查腦脊液。根據原因鑒定結果分組,將矛盾反應(paradoxical reactions,PR)作為PR組(n=14),其他原因作為非PR組(n=3)。本研究已通過醫院倫理委員會審核(胸醫倫理〔2021〕25號)。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集

主要臨床資料包括患兒性別、年齡,頭顱MRI病灶進展的發生時間、持續時間,以及臨床表現、腦脊液檢查結果(顱內病灶進展及上一次出院時)、影像學特點、鑒定原因、處理方案等。

1.2.2指標分析

(1)對比起病時和出現頭顱MRI病灶加重時臨床癥狀：①起病癥狀復現,但癥狀未加重;②起病癥狀再現并明顯加重。(2)頭顱MRI病灶加重時對比上一次出院時腦脊液結果：①如腦脊液蛋白較前升高且高于正常值和/或糖較上一次下降且低于正常值表示腦脊液變差;②如蛋白較前下降且仍高于正常值和/或糖升高且仍低于正常值表示腦脊液好轉;③腦脊液蛋白、糖在正常范圍內則描述為正常。(3)持續時間約為第1次發現頭顱MRI病灶加重的時間到病灶未繼續進展且有部分吸收的時長。(4)MRI病灶加重表現：①腦膜原病灶較前增厚;②腦實質原病灶增大;③原病灶此消彼長;④新發病灶。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 患兒一般特征

17例患兒中男9例,女8例,年齡0.8～16.0歲,平均(7.83±5.13)歲;發現頭顱MRI病灶進展時間為抗結核14～90 d,平均(33.59±19.50)d;持續時間1.5～6.0個月,中位時間1.75(2.00,3.75)個月,見表1。

表1 17例TBM患兒臨床特征

2.2 臨床癥狀

17例患兒中6例(35.29%)出現臨床癥狀,主要表現為發熱、嘔吐、抽搐、頭暈、精神差。PR組無臨床癥狀比例高于非PR組,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組臨床特征比較

2.3 輔助檢查

(1)腦脊液：12例(70.59%)好轉,3例(17.65%)正常,2例(11.76%)變差。(2)頭顱MRI表現：11例(64.71%)腦膜原病灶較前增厚,9例(52.94%)腦實質原病灶增大,6例(35.29%)原病灶此消彼長,1例(5.88%)出現新增病灶。典型病例見圖1。

患兒,女,6歲2月;A：左側外側裂腦膜見增厚強化征象(抗結核治療前);B：腦膜原病灶進展(抗結核治療50 d);C：雙側大腦半球腦實質病灶(抗結核治療前);D：病灶吸收(抗結核治療50 d);箭頭示病灶處。

2.4 原因分析及處理方案

(1)原因分析。14例(82.35%)TBM患兒考慮PR,1例(5.88%)診斷為耐藥結核,1例(5.88%)與異煙肼代謝類型為快乙酰化型有關導致血藥濃度低,1例(5.88%)為依存性差,未規范抗結核治療。(2)處理方案。14例PR處理方案為在HRZE(H：異煙肼;R：利福平;E：乙胺丁醇;Z：吡嗪酰胺)或HRZ聯用或未聯用利奈唑胺抗結核藥物基礎上,延長或加用糖皮質激素9例,加用左氧氟沙星3例,未特殊處理5例;快乙酰化型異煙肼代謝類型的患兒調整至15 mg/kg;耐藥結核患兒更改為耐藥方案;依存性差患兒未改變治療方案,見表1。

3 討 論

世界衛生組織(World Health Organization,WHO)《2022年結核全球年報》[5]指出,據估算,2021年全球新發兒童結核病120萬人,約19.7萬例因結核病死亡。TBM是最嚴重的肺外結核病,經抗結核治療后,神經系統后遺癥發生率高達53.9%,病亡率約20%[6-7],TBM是由結核分枝桿菌通過血液、淋巴管或鄰近結核病灶侵入蛛網膜下腔引起的軟腦膜和蛛網膜炎癥,進而累及腦神經、腦實質、腦血管的病變[7]。結核分枝桿菌從肺部到入侵腦脊液的發病機制仍不明確[2]。

TBM患兒盡管已早期、規律地抗結核治療,然而抗結核治療后MRI影像學加重可能普遍存在。方偉軍等[8]研究顯示,2017-2019年成功治療的218例顱內結核患者中,53.21%在治療1～3個月出現原病灶增大、增多或有新病變產生等MRI影像學“惡化”表現。TBM患兒抗結核后影像學仍出現病灶進展加重,伴或不伴臨床癥狀,給診治醫師帶來不解,特別是未直接找到結核分枝桿菌的經驗性抗結核治療的TBM患兒,主管醫師首先可能會懷疑自己的診斷是否正確,對于TBM診斷明確的患兒則會考慮是否為耐藥結核或者合并其他可導致病情加重的疾病,如未詳細地鑒別原因,可能造成正確治療的中斷或改變原有的治療計劃,因此鑒別原因及認識到TBM的PR至關重要[9]。

本研究17例TBM患兒出現頭顱MRI病灶加重的平均時間為(33.59±19.50)d,可能與抗結核治療后常規在1～2個月復查頭顱MRI了解治療效果有關。也可能是因為抗結核治療2周可殺滅體內95%的結核分枝桿菌[10],快速、有效地殺滅結核分枝桿菌可能會釋放大量的結核蛋白和其他細胞壁產物,引起超敏反應[11],過度炎性反應可能導致臨床惡化和影像學改變[12]。本研究3例非PR患兒臨床癥狀出現原有癥狀復現,但未加重,而14例PR患兒僅1例為起病癥狀復現,且明顯加重。既往報道結核分枝桿菌合并HIV雙重感染發生PR的病例常有發熱[13],本研究發現HIV陰性的PR病例多數不伴有全身癥狀,且PR組無臨床癥狀比例高于非PR組,差異有統計學意義(P<0.05)。17例TBM患兒影像學表現加重時,復查腦脊液僅2例變差,推測可能存在頭顱影像學加重與腦脊液結果變差不平行,或腦脊液結果好轉時,頭顱MRI改善存在滯后性。

本研究82.35%的病例判定為PR,得出抗結核治療后頭顱影像學加重的主要原因為PR。不同類型結核患者報道的PR發病率不同[14],SINGH等[9]的前瞻性隊列研究顯示,TBM患者在抗結核治療糖皮質激素逐漸減量和停用的過程中,約有33%的人群可發生PR。還有研究報道中樞神經系統結核患者抗結核治療中發生PR的概率高達50%以上[15]。

14例PR的處理方案共同點為均未改變最初制訂的結核治療方案,其中9例延長或加用糖皮質激素,然而在病例1、6、11中因未能準確地鑒定PR,為防止病情惡化,予以聯合左氧氟沙星加強抗結核并兼顧抗細菌治療,該3例患兒病灶好轉無法排除與應用左氧氟沙星有關。近年來,TBM研究中有應用腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗劑治療PR[16],也有文獻報道環磷酰胺在治療TBM相關的PR可能是安全有效的[12]。目前TNF-α拮抗劑、環磷酰胺在TBM的應用大部分是小樣本量研究或系列病例報道,故WHO仍未強烈推薦應用。

PR是臨床工作中抗結核治療過程中出現的一種暫時性“惡化”的表現[17],指接受抗結核治療至少2周后,臨床表現本應得到改善,但其已存在的結核病變卻反常惡化或出現新的結核病變,包括原有癥狀、體征再次復現或加重、腦脊液惡化、頭顱影像學惡化,這些反常表現不能用TBM的病程演變解釋。發生PR的機制尚不清楚,可能與機體免疫反應和結核分枝桿菌菌量、抗原負荷高有關[18-20],目前還沒有關于PR監測、診斷、治療方案的共識或臨床指南[21],故臨床醫生應高度重視在頭顱MRI病灶加重患兒中識別PR,對TBM順利完成抗結核療程具有重要意義。

本研究中頭顱MRI病灶進展的原因除了PR占主要原因外,還應重視其他原因,如結核分枝桿菌耐藥問題。病例2臨床診斷耐藥結核病,其特點為起始臨床癥狀間斷發作,未加重,腦脊液蛋白下降緩慢,未找到結核分枝桿菌耐藥依據,延長激素治療后,頭顱MRI病灶仍繼續進展,后經驗性更改為耐藥方案,臨床癥狀好轉,1個月后復查腦脊液正常,同時頭顱MRI病灶有部分吸收。臨床工作中除了分析耐藥問題,對青少年結核病患兒還需重視依存性問題。本研究中病例14為青少年患兒,性格內向,正處于青春叛逆期,患結核病后存在自卑、消極的心理,加之服藥后產生的身體、心理不適,造成患兒依存性差,未規律服用,導致病情控制差,復診時頭顱MRI病灶增多。經醫護積極溝通,心理安慰輔導及家屬監督,患兒已順利完成抗結核療程,未改變初始治療方案。TBM不但對兒童造成軀體傷害,還可能造成社會心理損害[22],臨床醫生需重視兒童藥物治療以外的結核病心理輔導。

異煙肼是治療結核病的核心殺菌藥物,人體N-乙酰基轉移酶2(N-acetyltransferase-2,NAT2)的活性決定了異煙肼在體內代謝的快慢,依據NAT2編碼基因多態性可將人群分為快乙酰化型、中間乙酰化型和慢乙酰化型。不同乙酰化型患者服用同等劑量異煙肼后的血藥濃度差異明顯,影響治療效果[23]。快乙酰化型患兒導致異煙肼血藥濃度低,也是頭顱MRI病灶進展的一種原因。病例15在排查MRI病灶惡化的原因時首先發現血液異煙肼藥物濃度非常低,后基因檢測到NAT2*4/*4基因,提示異煙肼快乙酰化型,僅異煙肼用量加至15 mg/kg,1周后復查異煙肼血液藥物濃度在正常范圍內,1個月后復查頭顱MRI病灶可見吸收。異煙肼代謝類型為快乙酰化型表明異煙肼在人體內代謝速度加快,血液中活性成分消除加快,建議使用1.5倍標準劑量的異煙肼治療[23]。

綜上所述,兒童TBM抗結核治療期間頭顱MRI病灶進展主要原因為PR,這是一種暫時現象,常不伴臨床癥狀,需排除耐藥、血藥濃度低、依存性差、合并其他疾病等原因[24]。PR不需要中斷或更改原制訂的抗結核方案,繼續原方案會出現病灶再次好轉。如果患兒原有癥狀加重,如反復高熱,不能耐受,可采用糖皮質激素治療[24-25]。本研究有一定的局限性,包括回顧性設計、樣本量小,可能存在的選擇偏倚。TBM抗結核期間影像學進展的相關研究少見,未能與本組病例進行橫向比較。今后需繼續積累病例,在多方面進行統計分析,如PR發生的臨床特征、機制、預測因素,這將有利于TBM患兒鑒別頭顱MRI進展的原因時提供可參考的判斷依據。