血液炎性與肝功能指標(biāo)對(duì)ICP診斷及分娩方式預(yù)測(cè)的效能分析*

張?jiān)菲G,張玲玲,孔 琳,陳燕婷,黃啟蕓,唐麗春△

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院：1.產(chǎn)房;2.檢驗(yàn)科,南寧 530002)

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種發(fā)生在妊娠中期和晚期的妊娠特發(fā)性肝病,以皮膚瘙癢和血清總膽汁酸(total bile acid,TBA)水平升高為主要特征[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,ICP的全球發(fā)病率為0.2%～25.0%,我國(guó)發(fā)病率為2.3%～6.0%[2]。ICP患者產(chǎn)后臨床癥狀可迅速消失,但在隨后的妊娠中其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高。此外,ICP與圍產(chǎn)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),可能導(dǎo)致早產(chǎn)、呼吸系統(tǒng)疾病,甚至死產(chǎn)[3]。因此,ICP的早期診斷對(duì)于快速準(zhǔn)確篩查高危人群及改善母嬰結(jié)局的治療管理至關(guān)重要。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)是基于全血細(xì)胞計(jì)數(shù)值的炎性指標(biāo),近年來(lái)在炎性疾病的診斷和預(yù)后中受到越來(lái)越多的關(guān)注,并廣泛用于預(yù)測(cè)心血管疾病、腫瘤分期等[4-6]。膽汁酸、AST、前白蛋白(prealbumin,PA)、清蛋白(albumin,ALB)和膽堿酯酶(choline esterase,CHE)等由肝細(xì)胞合成分泌,常作為肝細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中[7]。ICP的病因尚不清楚,但疾病發(fā)展和嚴(yán)重程度可能受遺傳、環(huán)境和激素多因素影響[8]。膽汁酸水平升高可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng),以促進(jìn)血液中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲透。據(jù)報(bào)道,炎癥反應(yīng)在ICP中發(fā)揮了重要作用,ICP產(chǎn)婦炎癥相關(guān)細(xì)胞因子如高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平明顯高于健康孕婦[9-10]。故本研究擬探討常規(guī)血液炎性指標(biāo)聯(lián)合肝功能指標(biāo)診斷ICP的臨床意義,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(桂婦保院醫(yī)文倫快審[2023]7-2號(hào)),所有研究對(duì)象均知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次被診斷為ICP的單胎初產(chǎn)婦,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[11];(2)未接受ICP相關(guān)治療;(3)一般臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不全者;(2)多胎妊娠者;(3)經(jīng)產(chǎn)婦;(4)體外受精助孕者;(5)母兒罹患肝炎、心血管疾病、糖尿病、腎臟疾病、血液病、惡性腫瘤或曾接受可能干擾血液炎性指標(biāo)治療者。按照納入排除標(biāo)準(zhǔn),于2021年1月至2022年12月納入251例確診ICP初產(chǎn)婦(ICP組),另選取同期于本院住院的200例健康孕婦作為對(duì)照組。ICP患者進(jìn)一步根據(jù)ICP嚴(yán)重程度分為輕度ICP組(n=204)和重度ICP組(n=47),根據(jù)分娩方式分為順產(chǎn)組(n=113)與剖宮產(chǎn)組(n=138)。ICP嚴(yán)重程度診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)輕度,血清TBA 10～<40 μmol/L,臨床癥狀以皮膚瘙癢為主,無(wú)明顯其他癥狀;(2)重度,血清TBA≥40 μmol/L,臨床癥狀表現(xiàn)為瘙癢嚴(yán)重,伴有多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復(fù)發(fā)性ICP、曾因ICP致圍產(chǎn)兒死亡等其他情況。

1.2 方法

收集ICP患者和同期產(chǎn)檢的健康孕婦靜脈血,30 min內(nèi)使用深圳邁瑞6800血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)參數(shù)。其中,WBC、Hb、PLT、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)直接從血液分析儀獲得,NLR通過(guò)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)獲得。血清總蛋白、ALB、ALT、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、CHE、PA、TBA、AST等肝功能指標(biāo)采用瑞士羅氏cobas8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)獲取。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用Graphpad Prism作圖。使用Kolmogorov-Smirnov進(jìn)行正態(tài)性驗(yàn)證,所有計(jì)量資料均呈非正態(tài)分布,采用M(Q1,Q3)表示,兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。參數(shù)間的相關(guān)性分析使用Spearman相關(guān)。繪制受試者工作特征(ROC)曲線獲得曲線下面積(AUC)及其95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ICP組與對(duì)照組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

ICP組TBA、AST、WBC、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)、NLR均高于對(duì)照組,總蛋白、ALB、GGT、ALP、CHE、PA、Hb、PLT均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 ICP組與對(duì)照組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(Q1,Q3)]

2.2 輕度與重度ICP組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

重度ICP組WBC、NLR和TBA水平均高于輕度ICP組,而總蛋白和ALB水平均低于輕度ICP組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 輕度和重度ICP組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(Q1,Q3)]

2.3 ICP患者NLR與AST及疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性

ICP患者NLR與AST水平(r=0.279,P<0.001)、ICP嚴(yán)重程度(r=0.139,P=0.028)均呈正相關(guān),見(jiàn)圖1。

A：NLR與AST水平的相關(guān)性分析;B：NLR與ICP嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析(1.0：輕度;2.0：重度)。

2.4 NLR與AST單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)ICP的診斷價(jià)值

NLR的AUC為0.813(95%CI：0.774～0.853),靈敏度為73.3%,特異度為76.0%;AST的AUC為0.766(95%CI：0.723～0.809),靈敏度為55.0%,特異度為90.0%;NLR+AST的AUC為0.882(95%CI：0.851～0.913),靈敏度為78.5%,特異度為84.0%,見(jiàn)圖2。

圖2 NLR與AST水平單獨(dú)或聯(lián)合診斷ICP的ROC曲線

2.5 ICP順產(chǎn)與剖宮產(chǎn)組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

順產(chǎn)組總蛋白、ALB、CHE、PA及Hb水平均高于剖宮產(chǎn)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 ICP順產(chǎn)與剖宮產(chǎn)組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[M(Q1,Q3)]

2.6 ICP順產(chǎn)組各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

ICP順產(chǎn)患者CHE水平與總蛋白(r=0.256,P=0.006)、Hb水平(r=0.361,P<0.001)均呈正相關(guān),PA水平與總蛋白(r=0.274,P=0.003)、ALB(r=0.262,P=0.005)、Hb水平(r=0.257,P=0.006)及NLR(r=0.186,P=0.049)均呈正相關(guān)。

2.7 CHE與PA單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)ICP順產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

CHE的AUC為0.694(95%CI：0.630～0.758),靈敏度為94.7%,特異度為38.7%;PA的AUC為0.708(95%CI：0.644～0.771),靈敏度為91.2%,特異度為48.2%;CHE+PA的AUC為0.727(95%CI：0.664～0.789),靈敏度為78.9%,特異度為62.8%,見(jiàn)圖3。

圖3 CHE與PA單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)ICP順產(chǎn)的ROC曲線

3 討 論

ICP是妊娠期最常見(jiàn)的肝臟疾病,其尚未完全明確的病因機(jī)制限制了ICP的治療方案和臨床管理[12],而ICP可能導(dǎo)致胎兒窘迫、圍產(chǎn)期死亡、死產(chǎn)等不良胎兒結(jié)局的發(fā)生率增加[13-14]。ICP作用機(jī)制與膽汁酸的毒性作用相關(guān),膽汁酸從肝臟到膽囊的運(yùn)輸惡化導(dǎo)致膽鹽進(jìn)入母體循環(huán)。高濃度膽汁酸導(dǎo)致胎盤絨毛膜血管氧化應(yīng)激和缺氧,從而引起子宮心肌收縮力異常和絨毛膜靜脈血管收縮[15]。這些與不良妊娠結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)。也有學(xué)者研究表明,膽汁酸通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性從而導(dǎo)致胎兒心律失常引發(fā)猝死[16]。

目前,ICP的實(shí)驗(yàn)室診斷主要采用血清TBA[17]。然而,TBA的診斷效能也因測(cè)量方法、禁食狀態(tài)、人群和妊娠時(shí)的胎齡出現(xiàn)較大差異。因此,篩選適當(dāng)?shù)呐R床指標(biāo)作為ICP診斷的輔助手段至關(guān)重要[18]。NLR是宿主炎癥的標(biāo)志物[19]。本研究結(jié)果顯示,ICP組與對(duì)照組WBC、PLT、NLR等炎性指標(biāo)均有明顯差異(P<0.05)。且值得注意的是,ICP患者NLR與ICP嚴(yán)重程度呈正相關(guān),重度ICP患者表現(xiàn)出更高的NLR,這提示NLR可能對(duì)于ICP的診斷及評(píng)估疾病進(jìn)展具有一定價(jià)值。OVADIA等[20]曾報(bào)道,ICP患者NLR明顯升高,并且與膽汁酸水平和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān),這與本研究結(jié)論相符;但YAYLA ABIDE等[21]研究表明,輕、重度ICP患者WBC和NLR無(wú)明顯差異,這可能與樣本量和人群差異有關(guān)。

AST和ALT在臨床上常作為反映肝細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo)。有報(bào)道顯示,ALT水平越高,胎兒窘迫發(fā)生率越高,且ALT水平與早產(chǎn)呈正相關(guān)[22]。類似的,本研究發(fā)現(xiàn)ICP組AST水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05),且ROC曲線分析顯示AST對(duì)ICP有較高的診斷價(jià)值,靈敏度為55.0%,特異度為90.0%。此外,ICP患者NLR與AST水平呈正相關(guān),且二者聯(lián)合診斷ICP的AUC達(dá)0.882,靈敏度為78.5%,特異度為84.0%。國(guó)內(nèi)外也有研究指出,NLR聯(lián)合其他實(shí)驗(yàn)室血液指標(biāo)(如PLT、MPV和TBA等)可提高對(duì)ICP的鑒別診斷效能[18],但NLR聯(lián)合AST在ICP診斷中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。以上結(jié)果提示實(shí)驗(yàn)室血液指標(biāo)對(duì)ICP有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,對(duì)于TBA水平在臨界值且缺乏臨床特征表現(xiàn)的孕婦,NLR和AST單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)可能有助于ICP的診斷。目前的研究大多支持炎癥介質(zhì)參與了ICP的發(fā)生、發(fā)展,膽汁酸淤積可直接激活肝臟的炎癥信號(hào)通路,促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和炎癥因子的積累,進(jìn)而導(dǎo)致肝損傷[23-24];此外,長(zhǎng)期膽汁淤積可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào),加重機(jī)體的炎癥反應(yīng),引起外周血炎癥細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)數(shù)量和形態(tài)發(fā)生改變,出現(xiàn)大量膠原沉積,呈現(xiàn)纖維化變性等[25-26],這可能均與本研究ICP患者NLR和AST升高有關(guān)。

大量研究表明ICP患者剖宮產(chǎn)率升高[27-28],而剖宮產(chǎn)分娩的胎兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增高[29]。因此,本研究根據(jù)分娩方式將ICP患者分為順產(chǎn)組和剖宮產(chǎn)組做進(jìn)一步分析。順產(chǎn)組總蛋白、ALB、CHE、PA及Hb水平均明顯高于剖宮產(chǎn)組(P<0.05)。CHE預(yù)測(cè)順產(chǎn)的AUC為0.694,PA為0.708,二者聯(lián)合為0.727,這提示CHE、PA單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)臨床預(yù)測(cè)ICP患者順產(chǎn)具有潛在的指導(dǎo)意義。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究為單中心研究且廣西并非ICP高發(fā)地區(qū),代表性不足可能使結(jié)果存在偏倚;(2)樣本量小且缺乏動(dòng)態(tài)評(píng)估(為回顧性研究),無(wú)法就NLR、AST等指標(biāo)與ICP間的關(guān)系得出明確結(jié)論;(3)沒(méi)有將NLR與C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率等其他常規(guī)炎癥指標(biāo)進(jìn)行比較,而這些指標(biāo)可能有助于闡明ICP患者NLR升高的機(jī)制。因此,未來(lái)仍需要更大樣本量的多中心、前瞻性研究來(lái)明確ICP患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高的機(jī)制。

綜上所述,本項(xiàng)研究揭示了NLR和AST在ICP患者中的潛在價(jià)值,同時(shí)報(bào)道了CHE和PA可能對(duì)預(yù)測(cè)ICP患者的分娩方式具有一定的臨床指導(dǎo)意義。對(duì)于缺乏典型ICP癥狀的患者,或許可聯(lián)合多項(xiàng)血液指標(biāo)輔助診斷及選擇合適的分娩方式,減少并發(fā)癥的發(fā)生。