基于數(shù)據(jù)挖掘分析中醫(yī)藥治療母兒ABO 血型不合的用藥規(guī)律

★ 徐哲昀 王穎巨 雷蕾 張盈盈 丁彩飛 陳曉菲（.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 杭州 30053；.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學科 杭州 30003）

母兒ABO 血型不合是一種由孕母與胎兒間ABO 血型不同而產(chǎn)生的同族免疫性溶血病［1］。異型血胎兒紅細胞表面抗原（或自然界中其他類似抗原）可誘導母體產(chǎn)生相應抗體IgM 與IgG，當再次受同一抗原刺激時母體分泌大量高效價IgG，通過胎盤進入胎兒循環(huán)系統(tǒng)，導致胎兒紅細胞破壞，輕則引起早產(chǎn)、新生兒病理性黃疸、新生兒溶血性貧血，重則可致難產(chǎn)、流產(chǎn)、新生兒死亡或遺留嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［1-3］。妊娠期間，孕母能代替胎兒處理異常升高的膽紅素，可無特異性臨床表現(xiàn)，因此ABO 抗體檢測成為本病可靠的診斷方法。對于抗體陽性者應盡早干預，減少對胎兒的不利影響［3-4］。西醫(yī)治療本病手段有限，一般使用維生素、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白等藥物，當有明確指征時可行血漿置換、宮內(nèi)輸血或提前分娩，但其獲益與風險仍有待評估［1］。近年來，中醫(yī)學在本病妊娠期管理中的效果逐漸受到關注，其安全、綠色、便捷、經(jīng)濟的特點也使患者更易接受。為歸納總結(jié)中醫(yī)治療母兒ABO 血型不合的用藥規(guī)律，本研究擬運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對現(xiàn)代文獻中治療本病的中藥復方進行分析，以期為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“ABO 溶血”“ABO 血型不合”“母兒（或母胎）血型不合”“母兒（或母胎）ABO 血型不合”“母兒（或母胎）ABO 溶血”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)”為關鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫中有關中醫(yī)治療母兒ABO 血型不合的文獻。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年3 月31 日。

1.2 文獻篩選

1.2.1 納入標準 （1）中醫(yī)（含中西醫(yī)結(jié)合）治療母兒ABO 血型不合的臨床研究、名醫(yī)經(jīng)驗或驗案報道；（2）研究對象符合母兒ABO 血型不合西醫(yī)診斷標準［1］；（3）使用口服中藥制劑治療，且報道具體藥物組成；（4）治療后患者ABO 血型抗體效價下降。

1.2.2 排除標準 （1）重復、多語言發(fā)表的文獻；（2）存在明顯錯誤、數(shù)據(jù)偽造等情況的低質(zhì)量文獻。

1.3 數(shù)據(jù)預處理

1.3.1 處方信息錄入 根據(jù)上述標準篩選文獻，由兩名研究人員獨立提取文獻中的處方信息后錄入自行設計的Excel 表格，并由第三方核對以確保數(shù)據(jù)的準確性。若有藥味加減則只保留基礎方組成。

1.3.2 術(shù)語規(guī)范化 根據(jù)《中華人民共和國藥典》［5］規(guī)范中藥名稱，如“茵陳蒿”“綿茵陳”歸為“茵陳”，“熟大黃”“制大黃”“酒大黃”歸為“大黃”，對于“田基黃、溪黃草、黃毛耳草”等未收錄者不予統(tǒng)計。根據(jù)《中藥學》［6］規(guī)范中藥性味、歸經(jīng)、功效，采用定性與定量結(jié)合的形式記錄數(shù)據(jù)，如味“苦”計為“1”，味“微苦”計為“0.5”，依此類推。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用Microsoft Office Excel 2019 軟件進行頻次統(tǒng)計；使用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法進行關聯(lián)規(guī)則分析；對于高頻藥物，使用SPSS Statistic 25.0 中的Pearson 相關性法進行系統(tǒng)聚類分析，使用主成分分析法進行因子分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻分析

根據(jù)檢索策略共獲得文獻491 篇，經(jīng)篩選最終納入123 篇，包含處方145 首。其中包括臨床研究95 篇，名老中醫(yī)經(jīng)驗18 篇，醫(yī)案醫(yī)話10 則。治療時間一般為4～12 周，最長從血檢發(fā)現(xiàn)ABO 血型抗體陽性至分娩。

2.2 藥物分析

2.2.1 高頻藥物 123 篇文獻中共涉及104 味中藥，總頻次為1 263 次。其中茵陳使用頻次最高（120 次，82.76%），其次為黃芩（112 次，77.24%）、大黃（88 次，60.69%）。定義頻次≥10 的藥物為高頻藥物，使用情況見表1。

表1 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合高頻藥物使用情況（頻次≥10）

2.2.2 藥物性味歸經(jīng) 對藥物性味、歸經(jīng)進行分析，發(fā)現(xiàn)四氣以寒性為主（504 次，39.90%），其次為平性（289 次，22.88%）；五味以苦味為主（797 次，63.10%），其次為甘味（530 次，41.96%）；藥物主要入脾經(jīng)（793 次，62.79%），其次為肝經(jīng)（728 次，57.64%）。藥物性味、歸經(jīng)情況見圖1。

圖1 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合藥物性味、歸經(jīng)雷達圖

2.2.3 藥物功效 本研究共包含16 類功效的藥物，其中補虛藥出現(xiàn)頻次最高（480 次，38.00%），其次為清熱藥（271 次，21.46%）、利水滲濕藥（156 次，12.35%）。頻次≥10 的藥物功效分類見表2。

表2 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合藥物功效分類情況（頻次≥10）

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析

2.3.1 二項關聯(lián)規(guī)則 設置支持度≥35.00%，置信度≥80.00%，結(jié)果顯示符合條件的二項關聯(lián)規(guī)則共10 組。見表3。

表3 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合藥組二項關聯(lián)規(guī)則

2.3.2 三項關聯(lián)規(guī)則 設置支持度≥20.00%，置信度≥85.00%，結(jié)果顯示符合條件的三項關聯(lián)規(guī)則共24 組。見表4。

表4 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合藥組三項關聯(lián)規(guī)則

2.4 系統(tǒng)聚類分析

對高頻藥物進行系統(tǒng)聚類分析，生成樹狀圖，見圖2。結(jié)合方劑學、中醫(yī)婦科學相關知識將高頻藥物聚為4 個類別，并根據(jù)中藥學理論歸納各類藥組的功效，見表5。

圖2 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合高頻藥物系統(tǒng)聚類樹狀圖

表5 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合高頻藥物聚類分析

2.5 因子分析

對高頻藥物進行因子分析，結(jié)果顯示KMO 值=0.627，Bartlett 球形檢驗P＜0.001，提示藥物間具有較強相關性，進一步獲取特征值＞1 的公因子共9 項，累積貢獻率為68.65%。采用Kaiser 正態(tài)化最大方差法旋轉(zhuǎn)后提取載荷量＞0.3 的藥物作為該因子組成成分，并結(jié)合中藥學理論分析每一公因子所含藥物的功效。見表6。

表6 中醫(yī)治療母兒ABO血型不合高頻藥物因子分析

3 討論

中醫(yī)學無“母兒ABO 血型不合”病名，根據(jù)其臨床特點及生育結(jié)局，可歸屬于“黃疸”“胎黃”“胎漏”“胎動不安”“滑胎”“墮胎”“小產(chǎn)”“難產(chǎn)”等范疇。由于胎兒體內(nèi)溶血反應所致的膽紅素升高是本病發(fā)生發(fā)展的關鍵因素，故中西醫(yī)均可從“黃疸”論治。《醫(yī)宗金鑒》云：“黃疸一證，乃濕熱郁久，外發(fā)肌膚而然也。”［7］《壽世保元》言：“胎黃者，因乳母受熱而傳于胎。”［8］《金匱要略》提出“脾色必黃，瘀熱以行”，并創(chuàng)立“清濕熱、利小便、通大便”的退黃原則［9］。由此可見，在中醫(yī)理論體系中黃疸與濕熱關系密切，但本病患者除常規(guī)清熱利濕退黃外，還需考慮妊娠期“脾腎不足、沖任虛損、胎元不固”的病理基礎，并在臨床用藥中有所體現(xiàn)。

研究表明，本病用藥四氣以寒、平居多；五味以苦、甘居多，苦寒藥物可清熱燥濕、通利二便，甘平藥物能補益虛損、固沖安胎，二者結(jié)合，扶正祛邪，清補并重。藥物功效以補虛為主，清熱、利水滲濕次之，補虛藥中又以補氣占比最高，著重強調(diào)了“正氣虧虛”在本病辨證施治中的地位，同時避免補陽、補血、補陰藥物使用不當而產(chǎn)生助濕化熱之虞。脾主運化，脾虛則濕盛，濕熱交阻而發(fā)黃，肝經(jīng)循下焦、繞陰器，亦常為濕熱所困，故用藥大多入脾經(jīng)、肝經(jīng)。就具體藥物而言，茵陳、黃芩、大黃、梔子、甘草使用頻次較高。茵陳味苦、辛，性微寒，善疏散少陽、利膽退黃，主治熱結(jié)黃疸，是治療本病最常用的藥物之一。黃芩、梔子、大黃性味相近，苦寒直折，瀉熱燥濕，相須為用。需要指出的是，大黃為藥中“將軍”，其性峻猛，妊娠期婦女本應慎用，但文獻報道表明，熟大黃目前被廣泛應用于母兒ABO 不合的治療，常規(guī)劑量為3～6 g，經(jīng)蒸制的大黃藥性緩和，取其清熱、化瘀、退黃之效，體現(xiàn)了“有故無殞”的妊娠期用藥原則。

關聯(lián)規(guī)則分析可用于挖掘藥物間潛在的配伍規(guī)律，結(jié)果顯示茵陳、黃芩、大黃、梔子、甘草除可自由配伍成清熱利濕退黃組合外，還常與白術(shù)、續(xù)斷、菟絲子、桑寄生等補腎健脾藥同用，培補母體、健固胎元。此外，益母草-黃芩、白芍-黃芩的支持度較高，且配伍思路具有一定特色。益母草活血調(diào)經(jīng)、利水消腫，為“血水同治法”的代表藥，本病患者因濕熱蘊結(jié)，煎灼營陰，久之易形成“熱結(jié)、濕阻、血瘀”的復合病機，此時宜選用血水同治之品，如澤蘭、赤芍、白芍等，當歸芍藥散、當歸散、白術(shù)散等經(jīng)方亦有相似功用［10］。白芍與黃芩的組合出自《傷寒論》黃芩湯［11］，其中白芍柔肝養(yǎng)血、斂陰和營，黃芩清熱燥濕、涼血安胎，二者相伍，主清少陽實火，同時固護津液，保全胎元［12］。由此提示臨床醫(yī)師，本病雖多見濕邪內(nèi)擾，不宜過投滋補之藥，但當患者表現(xiàn)出明顯的陰血不足證時，仍應根據(jù)辨證合理運用養(yǎng)陰、補血藥物，配伍清熱祛濕之品，其用藥理念值得借鑒。

聚類分析提取出4 類核心藥組。C1 藥組為茵陳蒿湯加減，該方是仲景治療“瘀熱發(fā)黃”的專方［11］，可清瀉肝膽實火、通利三焦?jié)駸幔?jīng)現(xiàn)代研究證實能有效改善母兒ABO 血型不合患者體內(nèi)血型抗體效價水平，起到安胎、預防新生兒黃疸及其他嚴重并發(fā)癥的作用［13-14］。C2藥組由壽胎丸去阿膠，加入大量健脾補腎藥組成，具有固本培元安胎之效，且防滋膩礙脾。C1 與C2 常聯(lián)合使用，體現(xiàn)本病補腎健脾安胎與清熱利濕退黃并重的組方原則。C3 藥組中生地黃清熱涼血，牡丹皮、丹參涼血祛瘀，苧麻根涼血安胎，共成涼血散瘀安胎之劑，適用于濕熱入血分而夾瘀者。C4藥組為四物湯去厚味之熟地黃，加入益母草、木香而成。四物湯功擅養(yǎng)血活血，益母草活血利水，木香能行氣滯，諸藥配伍，可使氣血沖和，對瘀結(jié)明顯而熱象不著者尤宜。因子分析所獲得的每項公因子分別對應一個核心藥組，主要功效可概括為清熱利濕退黃、健脾補腎安胎、涼血散瘀、活血理氣，結(jié)果與聚類分析基本吻合，二者互相補充，更清晰地展示了本病的核心藥物組合。

綜上所述，中醫(yī)藥治療母兒ABO 血型不合以補腎健脾安胎、清熱利濕退黃為基礎，并根據(jù)辨證情況輔以涼血、散瘀、理氣、養(yǎng)陰。深入研究其用藥規(guī)律并進行傳承與創(chuàng)新有助于拓展診治思路，提高臨床療效。